靶向術中放療在早期乳腺癌保乳術中的應用

米 寅 綜述，石永剛 審校

(鄭州大學第一附屬醫院放療三科 450000)

目前早期乳腺癌標準的治療方式是保乳術加術后全乳放療(whole breast irradiation，WBI)。WBI通常單次劑量1.8～2.0 Gy，總劑量45～50 Gy，大部分患者需要瘤床補量10～16 Gy，總治療時間5～7周[1]。然而，許多研究發現，無論是否行WBI，乳腺癌保乳術后90%復發都集中于病灶所在象限，而且同側乳腺瘤床以外區域乳腺癌的復發率與對側第二原發乳腺癌發生率相近[2]。因此，加速部分乳腺照射(accelerated partial breast irradiation，APBI)的概念應運而生。

靶向術中放療(targeted intraoperative radiotherapy，TARGIT)作為APBI的一種方式，利用德國蔡司公司生產的Intrabeam系統產生低能X射線，能夠在手術中直視下一次性給予所需的全部放射劑量，并且只照射瘤床，較WBI大大縮短了治療時間，減少了受照乳腺的體積[1]。

TARGIT的應用方式包括兩種：一種是作為APBI單純TARGIT，即完全替代WBI；另一種是作為瘤床補量，TARGIT需聯合WBI。2013年一個大樣本隨機對照研究TARGIT-A試驗發現單純TARGIT在部分早期乳腺癌患者中有可能取代WBI，單純TARGIT組患者在整體生存率、不良反應等方面不差于WBI組[3]。然而由于隨訪時間較短，局部復發率較高等問題，該結論遭到一些學者的質疑[4]。其后不少研究都發現TARGIT在早期乳腺癌治療中的價值[5-6]，北美許多醫療機構已經將TARGIT應用于臨床[7]。但目前沒有任何共識推薦TARGIT能夠在臨床上完全代替WBI，另外TARGIT具體適用于哪些患者，也缺少統一標準。本文將TARGIT的設備特點、技術優勢，尤其是單純TARGIT的適用人群、國內外研究中的最新熱點問題作一綜述，以期為臨床中TARGIT的應用提供一定依據和指導。

1 TARGIT的設備特點

Intrabeam系統的組成包括一個僅質量為1.6 kg的小型X射線放射源、能夠360°自由移動的電子閥定位支架、簡易便捷的控制平臺。其中X射線放射源有一個長10 cm直徑3.3 mm的探針，加速的電子在探針的末端打靶后釋放出劑量分布均勻的低能X射線(50 kV)。受照組織通過球形適配器與放射源保持固定的距離，以保證劑量的均一性。根據患者瘤腔的大小可以選擇與之匹配的適配器，目前球形適配器的直徑范圍為1.5～5.0 cm。劑量率因球形適配器的直徑不同而不同，適配器直徑越大治療需要的時間越長，通常需要20～45 min。另外，Intrabeam系統劑量衰減迅速，瘤床表面接收劑量為20 Gy時，瘤床外1 cm深度的組織接收的劑量只有5～7 Gy[3]。因此手術室不需要特別的防護即可用于開展該技術[4]。

2 TARGIT的優勢

TARGIT作為目前最常用的移動術中放療技術，其優勢包括以下幾個方面：(1)無論作為瘤床補量還是完全替代WBI，TARGIT都縮短了總的治療時間。這無疑增加了患者的依從性[2]；(2)傳統的治療模式中，術后數周甚至數月后才能開始輔助化療或放療。而TARGIT直接在術中對瘤床進行照射，降低了殘留腫瘤細胞增殖的風險[8]；(3)有研究報道，在接受外照射瘤床補量的患者中，24%～88%會發生瘤床照射偏差。TARGIT在術中直視下對瘤床進行照射，因而不存在常規術后放療因患者擺位、運動，瘤床界定等因素導致的照射偏差[9]；(4)術中的瘤床血供和氧合狀態良好，因而對放療更加敏感[9]；(5)由于劑量衰減迅速，TARGIT減少了皮膚及周圍器官的受照劑量。(6)TARGIT可能改變了瘤床的微環境，從而控制腫瘤細胞的增殖[9]。

同時有研究也提出了TARGIT的缺點：延長手術時間，放療時缺少最終的病理結果，需要人員培訓，設備昂貴，腫瘤靶區(CTV)定義和受量的不確定性等[2,4]。相比之下，TARGIT更加明顯的優勢則可能直接影響患者的依從性、治療效果和不良反應。

3 TARGIT的適用患者

美國放射腫瘤協會(American Society for Radiation Oncology，ASTRO)和歐洲放射腫瘤協會(European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO)分別于2009、2010年對APBI適用患者給出了各自的建議[10-11]。他們根據不同的風險因素設定了“適合”“可能適合”“不適合”3組。ESTRO建議適合患者的標準包括：>50歲，浸潤性導管癌或其他良好的組織類型，腫瘤分期及大小T1～2(≤3 cm)，淋巴結陰性，切緣大于或等于2 mm，激素受體狀態不限制[11]。ASTRO則在年齡、腫瘤大小、激素受體狀態上要求更加嚴格。盡管兩個共識最初的建議主要是基于多導管組織間插植近距離放療，沒有專門針對術中放療，但是有學者認為他們的標準適用于術中放療。LEONARDI等[12-13]分別按照ESRTO和ASTRO的建議將ELOIT試驗中接受電子線術中放療的1 822例患者分為“適合組”“可能適合組”“不合適組”。研究發現兩項共識的“不適合組”患者的遠處轉移率明顯高于其他兩組，區域淋巴結復發率與其他兩組差異無統計學意義(P>0.05)。ASTRO標準的“適合組”、“可能適合組”、“不適合組”患者同側乳腺復發率分別為1.5%、4.4%、8.8%(P=0.000 3)。ESTRO標準的3組患者同側乳腺復發率分別為1.9%、7.4%、7.7% (P=0.001)。由此可見盡管標準不同，兩項共識都能夠篩選出適合和不適合做APBI的患者，在局部復發率上ESTRO沒能區分出“可能適合組”和“不適合組”。此外TARGIT-A試驗[3]的入組標準較ESTRO、ASTRO又更寬松：患者年齡大于或等于45歲，浸潤性導管癌，腫瘤分期及大小T1～2(≤3.5 cm)，淋巴結、激素受體狀態不限制。該研究還提出了風險適用性原則：單純TARGIT患者如果最終病理提示有不良因素(腫瘤距切緣小于1 mm、廣泛導管原位癌、浸潤性小葉癌、淋巴結陽性、廣泛淋巴管浸潤等)，則術后仍需行WBI。2017年ASTRO更新了APBI適合患者標準，特別加入了對術中放療的考慮，建議適用患者標準為：≥50歲，切緣大于或等于2 mm，腫瘤分期Tis或T1，部分導管原位癌[14]。可見單純TARGIT主要適用于早期低危的乳腺癌患者，具體適合的標準目前還沒有達成統一，有待更多的研究，ASTRO 2017年的標準可以作為參考。

4 國外相關研究

4.1治療效果 TARGIT-A試驗[3]是1項Ⅲ期隨機對照非劣效性研究。該研究的目的是比較早期乳腺癌單純TARGIT與傳統WBI的優劣。該研究從2000年3月至2012年6月在全球33個中心共招募了3 451例乳腺癌患者。根據入組前腫瘤是否切除，這些患者被分為“獲得病理前組”(腫瘤未切除，TARGIT與保乳術同時進行)，“獲得病理后組”(腫瘤已切除，二次手術實施TARGIT)。各組入選患者被隨機分配接受單純TARGIT 20 Gy或術后標準的15～25次WBI。研究發現TARGIT組與WBI組的5年局部復發率分別為3.3%、1.3%(P=0.042)。盡管TARGIT組復發率較WBI組高，但5年總生存率TARGIT組與WBI組差異無統計學意義(96.1%vs.94.7%，P=0.099)，并且在非乳腺癌病死率(心血管疾病和其他惡性腫瘤)方面WBI組明顯高于TARGIT組(3.5%vs. 1.4%，P=0.0086)。因此，該研究認為在部分早期乳腺癌患者中單純TARGIT不差于WBI。此外值得注意的是，“獲得病理前組”中TARGIT亞組患者5年局部復發率與WBI亞組相近(2.1%vs. 1.1%，P=0.31)。而“獲得病理后組”5年局部復發率與WBI亞組的差異大于預先設定的界限值2.5%(5.4%vs. 1.7%，P=0.069)[3]。造成這種差異的原因可能是由于延遲TARGIT導致腫瘤再增殖，同時瘤床定位精確性較差[4]。然而該研究中位隨訪時間只有2.4年，并且單純TARGIT組局部復發率較高，沒有足夠的證據支持單純TARGIT能取代WBI。

TARGIT-A試驗之后，一些研究也發現單純TARGIT在早期乳腺癌治療中的價值[5-6]。TARGIT-R試驗[5]回顧性研究了北美地區2007-2013年間接受TARGIT的乳腺癌患者822例。中位隨訪時間23.3個月。15例患者死亡，其中1例死于乳腺癌。其中537例(79%)患者接受單純TARGIT，該組局部復發率2.4%。ABBOTT等[6]研究了100例接受保乳術和TARGIT的乳腺癌患者，其中83例(83%)行單純TARGIT，其余患者因存在高危因素行術后WBI。中位隨訪時間1年，只有2例患者局部復發。該兩項研究均為回顧性非隨機對照研究，盡管部分入組患者并不符合低危乳腺癌的標準，短期隨訪仍然獲得了良好的局控率。但整體隨訪時間均較短，治療效果有待更長期的觀察。

為了比較單純術中放療與WBI的優劣，2015年1項Meta分析[15]納入了2項隨機對照研究和2項非隨機對照研究，共5 415例患者。研究發現術中放療組患者局部復發率明顯高于WBI組 (RR=2.83,95%CI:1.23～6.51)， 然而納入的研究異質性明顯(I2=58.5%,P=0.065)，總體病死率二者差異無統計學意義(RR=0.88,95%CI：0.66～1.17)。研究認為術中放療組局部復發率高可能是由于一些具有高危因素不適合術中放療的患者被加入研究導致的。由于納入的研究在患者特征、實驗設計、放療技術(3項研究為電子線術中放療，1項研究為TARGIT)、隨訪時間等方面存在明顯異質性，所以仍然不能對術中放療與WBI 的優劣下定論。

4.2不良反應 TARGIT-A試驗比較了單純TARGIT組與傳統WBI組患者的不良反應，發現兩組總的不良反應發生率相似(3.3%vs. 3.9%，P=0.44)[16]，然而在3～4級皮膚并發癥發生率方面，TARGIT組明顯低于WBI組(0.23%vs. 0.75%，P=0.029)[3]。研究認為單純TARGIT在毒副反應發生率方面優于WBI。ZUR等[17]研究了395例行TARGIT治療的乳腺癌患者術后1年內并發癥的發生情況，其中108 (27.3%)例患者出現并發癥，3～4級并發癥發生率5%。其他一些研究也發現了相似的結果[18-21]。盡管這些研究中單純TARGIT患者的比例不同，患者的基本特征也有差異，但不良反應發生率均較低，TARGIT在早期乳腺癌治療中安全可靠。長期不良反應的相關研究較少，有待觀察。

4.3美容效果 有研究發現，TARGIT治療后乳腺的美容效果優于傳統WBI[22]。KESHTGAR等[22]選取了342例乳腺癌患者，其中178例患者接受TARGIT治療，164例患者行WBI。所有患者在治療前及治療后前5年每年均拍攝一張乳腺的正位數字照片。研究者利用一款叫做乳腺癌保乳術美容效果的軟件對這些照片進行分析。乳腺的美容效果依據所得分數劃分為優、良、中、差4個等級。研究發現治療后第1年TARGIT組乳腺美容效果獲得優良的患者是WBI組的 2.07倍(OR=2.07，95%CI：1.12～3.85，P=0.021)。第二年的觀察結果TARGIT組同樣優于WBI組(OR=2.11，95%CI：1.0～4.45，P=0.05)，除去患者年齡、腫瘤大小和腫瘤級別的影響，這種優勢仍然存在。KEY等[21]利用患者自評和醫生評價的方式對接受TARGIT治療的乳腺癌患者的乳腺美容效果進行評分，根據得分劃分為優、良、中、差4個級別。評估時間為治療后第36個月。研究發現單純TARGIT組患者平均得分均為優。兩項研究盡管評估方式不同，TARGIT都得到了良好的美容效果。這可能與TARGIT劑量衰減迅速，瘤床周圍乳腺組織受照劑量和體積小有關。

5 國內相關研究

國內TARGIT相關研究較少，但結果與國外研究相似。熊英等[23]回顧分析30例早期乳腺癌保乳術患者，根據病理因素其中5例行單純TARGIT，25例TARGIT作為瘤床補量。隨訪時間20個月，無嚴重3、4級不良反應，美容效果優良率為50%，未出現復發和遠處轉移。朱見等[24]研究了43例早期乳腺癌患者，全部行保乳術聯合TARGIT，術中給予瘤床20 Gy劑量，其中5例術后加WBI，中位隨訪時間為29個月。術后1例發生切口感染，5例出現術后積液，4例出現放射區皮膚疼痛，2周后自行緩解。短期隨訪所有患者患側乳房滿意度優良率為93%，總生存率、無復發生存率和無轉移生存率均為100%。以上研究均提示早期乳腺癌患者保乳術聯合TARGIT安全可行，局布控制率良好。但這兩項研究均為單臂研究，且隨訪時間短，標本量小，TARGIT在中國人群中的價值還需要更多的研究。

6 總結與展望

TARGIT的問世無疑為早期乳腺癌患者帶來了新的希望。TARGIT較傳統治療方式縮短了總的治療時間，提高了治療精度，降低周圍組織損傷，目前大多數研究認為其治療效果不差于傳統治療方式，并且在不良反應，美觀效果方面都有一定的優勢。同時需注意，單純TARGIT主要適用于早期低危的患者，目前具體哪些患者適合接受單純TARGIT還沒有統一的標準。保乳術和TARGIT應同步進行，術后病理若存在高危因素，則仍需行WBI。目前的研究仍有一定的局限性，標本量最大的TARGIT-A試驗中最長的隨訪時間只有5年，并且局部復發率較高也無法回避，ASTRO 2017年的APBI共識也只推薦TARGIT用于臨床試驗，可見長期的隨訪，嚴格入組標準的大樣本隨機對照研究仍然是必要的。

此外，TARGIT在乳腺癌中的應用似乎還不限于此。TARGIT在乳腺癌瘤床補量、再程放療、老年乳腺癌患者中的應用也得到越來越多重視，初步研究肯定了TARGIT的價值[25-27]。TARGIT的應用前景值得期待。