慢性藥物性肝損傷的診治研究進展

黃 昂，梁慶升，孫 穎，鄒正升

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury,DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其輔料所誘發(fā)的肝損傷[1-2]。其臨床表現(xiàn)復雜，輕者僅表現(xiàn)為輕、中度的血清肝酶升高，重者可導致肝衰竭，甚至死亡。DILI在總人口中的發(fā)病率數(shù)據(jù)非常有限。2002年法國一項以人口為基礎的研究報告顯示，1997—2000年期間法國居民中DILI年發(fā)病率約為13.9/10萬[3]。2013年冰島的一項研究報道顯示，15歲以上的人群中，DILI年發(fā)病率約為19.1/10萬[4]。我國目前報道的DILI發(fā)病率主要來自各醫(yī)療機構的住院或門診患者。近10年來，解放軍第三〇二醫(yī)院住院的DILI患者數(shù)呈明顯上升趨勢，由2002年的88例上升為2011年的778例；在總的肝病住院患者數(shù)中的構成比也呈逐年升高的趨勢，由2002年的1.39%上升至2011年的3.17%（上升2.3倍）[5]。但是，由于缺乏面向全國普通人群的大規(guī)模DILI流行病學數(shù)據(jù)，故尚不清楚DILI在我國人群中的確切發(fā)病率。

1 慢性DILI的定義

基于病程快慢，可將DILI分為急性DILI和慢性DILI。慢性DILI的定義有一個演變過程。1990年，國際醫(yī)學科學組織理事會將其定義為肝臟生化指標升高超過3個月。2006年，歐洲將肝細胞型慢性DILI定義為停藥后肝臟生化指標持續(xù)異常超過3個月；將膽汁淤積型/混合型慢性DILI定義為肝臟生化指標持續(xù)異常超過6個月[6]。2011年，國際嚴重不良反應協(xié)會建議將停藥后肝細胞損傷型/混合型持續(xù)肝損傷超過3個月和膽汁淤積型持續(xù)肝損傷超過6個月定義為遷延性DILI；肝損傷持續(xù)存在超過1年時，任何類型的DILI均定義為慢性DILI[7]。2014年美國胃腸病學會發(fā)布的《ACG臨床指南：特異質性藥物性肝損傷的診斷和處理》采用的慢性DILI定義為“DILI發(fā)病6個月后肝酶或膽紅素未能恢復至發(fā)生DILI前的基線水平，和/或有其他進展性肝病的癥狀或體征，如腹水、肝性腦病、門靜脈高壓、凝血功能異常等”[2]。2015年中國《藥物性肝損傷診治指南》采用的慢性DILI定義為：DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBIL仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據(jù)。

2 慢性DILI的發(fā)生率

2010年Fontana等[9]報道，各國報道的慢性DILI發(fā)生率分別為：美國DILI協(xié)作網(wǎng)絡占13.6%，西班牙占16.9%，日本占8.4%。2014年Kleiner等[10]報道，在所有的DILI中，慢性肝細胞型發(fā)生率占14%，慢性膽汁淤積型占10%，慢性混合型占24%。同年Fontana等[11]報道，在DILI發(fā)病6個月后，598例患者中，113例患者有持續(xù)性肝功能異常，比例高達18.9%。國內慢性DILI的發(fā)生率仍缺乏可靠的流行病學數(shù)據(jù)。

3 慢性DILI的危險因素

影響慢性DILI發(fā)生的危險因素主要包括：①肝損傷類型。Andrade等[6]研究表明，雖然肝細胞型損傷程度更重，但混合型/膽汁淤積型藥物性肝損傷相對于肝細胞型更容易發(fā)生慢性化，這可能與膽管上皮細胞受損后恢復慢有關。Fontana等[11-12]多項研究表明，血清ALP水平升高與DILI慢性化密切相關。②年齡因素。有研究表明，老年患者在急性DILI后出現(xiàn)嚴重和潛在進行性肝損傷的風險明顯大于年輕患者，老年化是DILI慢性化的顯著和獨立預后因素[12-13]。③種族因素。研究表明在DILI患者中，黑人患者更容易遷延不愈從而慢性化[11]。④肝損傷嚴重程度。2016年西班牙的一項研究表明，DILI急性發(fā)作時的嚴重程度是DILI慢性化的獨立危險因素[13]。該研究還發(fā)現(xiàn)，急性DILI發(fā)病后第2個月，ALP＞1.1 ULN和TBIL＞2.8 ULN可以預測慢性DILI的發(fā)生。但Chalasani等[14]研究顯示，重度與輕、中度DILI慢性化發(fā)生率分別為12%及17%（P=1.000）。這些研究差異可能與部分重度DILI患者早期接受肝移植治療有關。

DILI發(fā)病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通常可概括為藥物的直接肝毒性和特異質性肝毒性作用。其中特異質性肝毒性的發(fā)生機制是近年的研究熱點。造成特異質性DILI的根本原因與藥物代謝酶的基因或人類白細胞抗原的遺傳多態(tài)性相關[15-16]，適應性免疫攻擊可能是DILI的最后共同事件[2]。縱觀目前關于DILI發(fā)病機制方面的研究，盡管國外相關領域專家在藥物代謝、肝細胞死亡機制、線粒體功能損傷、免疫損傷和遺傳因素等方面做了一些有意義的研究，但對DILI 發(fā)病機制的認知仍十分有限。而且，2014年美國胃腸病學會的DILI指南中所有的推薦均為“低水平證據(jù)”或“非常低水平證據(jù)”。因此，慢性DILI發(fā)生機制目前仍不明確，缺乏有效進展，須等待進一步研究來加以闡明。

4 慢性DILI的表現(xiàn)形式

由于慢性DILI方面文章較少，關于DILI慢性化的臨床過程和類型，目前尚未有明確的分類方法，我們僅將已知的類型加以總結。①慢性DILI及肝硬化：DILI發(fā)生6個月后，患者的血清ALT、AST、ALP及TBIL仍持續(xù)異常，遷延不愈的慢性肝損傷后可逐漸進展為肝纖維化及肝硬化，表現(xiàn)為肝臟儲備能力下降，甚至可進展至肝硬化失代償期[2，7，17]。②藥物誘導的自身免疫性肝炎（druginduced autoimmune hepatitis,D-AIH）：少數(shù)慢性DILI患者在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)抗核抗體（antinuclear antibody,ANA）陽性，球蛋白及IgG逐漸升高[18]。D-AIH患者的肝穿刺病理顯示匯管區(qū)及肝小葉內漿細胞增多。簡化的AIH診斷標準評分≥6分，無已知的AIH或AIH危險因素，AIH由DILI誘發(fā)或激發(fā)，對激素應答良好，激素停藥后復發(fā)，需長期免疫抑制劑治療[19]。常見的可誘導D-AIH的藥物有米諾環(huán)素、匹莫西林及呋喃妥英等。③藥物誘導的膽管消失綜合征（vanishing bile duct syndrome,VBDS）：當膽管損傷伴發(fā)肝內毛細膽管膽汁淤積時可以發(fā)展成為VBDS。VBDS患者多表現(xiàn)為持續(xù)6個月以上的ALP及γ-谷氨酰轉移酶明顯升高，伴或不伴膽紅素升高，其病理表現(xiàn)多為肝穿標本中中小匯管區(qū)小動脈伴行的小葉間膽管消失＞50%[10]。Bonkovsky等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與沒有膽管損傷的患者相比，發(fā)生膽管損傷的患者更容易發(fā)生慢性肝損傷（94% vs.47%），這通常是膽汁淤積型的，有時甚至是嚴重的。盡管用皮質類固醇和熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid,UDCA）治療，26例患者中5例死亡，另有2例患者采用肝移植治療進行性膽汁淤積癥。影響預后的最重要的因素是肝活檢時膽管損傷的程度。急性膽汁淤積性肝炎時膽管損傷是VBDS可能的早期指征，目前還沒有已知的預防或治療手段。

5 導致慢性DILI的相關藥物

Andrade等[6]研究發(fā)現(xiàn)心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物是導致慢性肝損傷的主要藥物因素。其中，最容易引起慢性DILI的具體化學成分藥物是阿莫西林-克拉維酸（69例中發(fā)生4例），曲安西泮（7例中發(fā)生3例），阿托伐他汀（7例中發(fā)生2例），卡托普利（5例中發(fā)生2例）和乙溴替丁（22例中發(fā)生2例）。我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，人群不規(guī)范用藥較為普遍，應用傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑等較為隨意，醫(yī)務人員和公眾對藥物安全性問題和DILI的認知尚不夠，因此DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢。我國由于特殊的國情，中藥所致的DILI及慢性DILI更為多見，由于中藥多為多味草藥制成的湯藥及中成藥，無法明確致病的為哪一味草藥，更加無從考證是哪一味草藥中的哪種化學成分所致。

6 慢性DILI的治療

確定肝損傷由藥物引起后，應立即停用致病藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物。目前無特效藥物可以阻止慢性DILI的發(fā)生。在支持治療的基礎上，根據(jù)DILI的臨床類型可試用相關藥物，如激素、UDCA等[2]。膽汁淤積者可試用UDCA或腺苷蛋氨酸。糖皮質激素應用于慢性DILI的治療應十分謹慎，須嚴格掌握適應證，充分權衡治療獲益和可能的風險，宜用于治療免疫機制介導的DILI[19]。藥物引起慢性膽汁淤積型肝損傷（如VBDS）的機制可能與免疫介導的膽管損傷類似，也可嘗試激素治療。2014年美國胃腸病學會的DILI指南[2]指出，糖皮質激素被建議可用于藥物引起的肝衰竭治療，但很少有證據(jù)支持它，且目前尚缺乏隨機、對照臨床試驗。我國2015年首個DILI的診療指南提出，糖皮質激素宜用于超敏或自身免疫征象明顯且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚至繼續(xù)惡化的DILI患者，但療效尚缺乏隨機、對照臨床試驗研究。

2016年1月解放軍第三〇二醫(yī)院非感染性肝病診療與研究中心在ClinicalTrialsgovPRS注冊了臨床試驗，題目為：Efficacy and Safety of Glucocorticosteroid Treatment in the Patients with Chronic Recurrent DILI（注冊號為NCT02651350）。取名48周糖皮質激素逐步減量法（48-week steroid stepwise reduction,48w-SSR）。初步結果顯示：臨床試驗組病情復發(fā)率低于5%，而對照組病情復發(fā)率高達50%以上，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；目前已有14例患者（包括對照組5例）進行了前后2次肝穿，肝組織變化非常明顯。

7 總結與展望

慢性DILI的自然史研究提示存在延遲恢復的患者，發(fā)生率約10%～20%，半年或1年可能是重要的臨界點。危險因素或預后獨立預測因素包括高齡、高ALP、血脂異常、嚴重DILI以及非洲裔、心臟病和惡性腫瘤。慢性DILI須要與AIH鑒別，D-AIH的激素治療效果肯定；膽汁淤積型肝損傷中的VBDS患者預后差，應盡早明確診斷，可試用激素+UDCA。慢性DILI，尤其慢性復發(fā)性DILI的治療，須要引起重視，大部分患者須要接受糖皮質激素治療。真正理解慢性DILI，還需要系統(tǒng)的大樣本前瞻性研究數(shù)據(jù)和對發(fā)病機制的深入研究。

【參考文獻】

[1]Chen M,Borlak J,Tong W.High lipophilicity and high daily dose of oral medications are associated with significant risk for druginduced liver injury[J].Hepatology,2013,58(1):388-396.

[2]Chalasani NP,Hayashi PH,Bonkovsky HL,et al.ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury[J].Am J Gastroenterol,2014,109(7):950-966; quiz 967.

[3]Sgro C,Clinard F,Ouazir K,et al.Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study[J].Hepatology,2002,36(2):451-455.

[4]Bjornsson ES,Bergmann OM,Bjornsson HK,et al.Incidence,presentation,and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland[J].Gastroenterology,2013,144(7):1419-1425,1425.e1-e3.

[5]Chang B,Li B,Huang A,et al.Changes of four common noninfectious liver diseases for the hospitalized patients in Beijing 302 hospital from 2002 to 2013[J].Alcohol,2016,54:61-65.

[6]Andrade RJ,Lucena MI,Kaplowitz N,et al.Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: long-term follow-up in a hepatotoxicity registry[J].Hepatology,2006,44(6):1581-1588.

[7]Aithal GP,Watkins PB,Andrade RJ,et al.Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury[J].Clin Pharmacol Ther,2011,89(6):806-815.

[8]Chalasani N,Bonkovsky HL,Fontana R,et al.Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: the dilin prospective study[J].Gastroenterology,2015,148(7):1340-1352.

[9]Fontana RJ,Seeff LB,Andrade RJ,et al.Standardization of nomenclature and causality assessment in drug-induced liver injury: summary of a clinical research workshop[J].Hepatology,2010,52(2):730-742.

[10]Kleiner DE,Chalasani NP,Lee WM,et al.Hepatic histological findings in suspected drug-induced liver injury: systematic evaluation and clinical associations[J].Hepatology,2014,59(2):661-670.

[11]Fontana RJ,Hayashi PH,Gu J,et al.Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset[J].Gastroenterology,2014,147(1):96-108.

[12]Fontana RJ,Hayashi PH,Barnhart H,et al.Persistent liver biochemistry abnormalities are more common in older patients and those with cholestatic drug induced liver injury[J].Am J Gastroenterol,2015,110(10):1450-1459.

[13]Medina-Caliz I,Robles-Diaz M,Garcia-Munoz B,et al.Definition and risk factors for chronicity following acute idiosyncratic druginduced liver injury[J].J Hepatol,2016,65(3):532-542.

[14]Chalasani N,Fontana RJ,Bonkovsky HL,et al.Causes,clinical features,and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States[J].Gastroenterology,2008,135(6):1924-1934,1934.e1-e4.

[15]Daly AK,Day CP.Genetic association studies in drug-induced liver injury[J].Drug Metab Rev,2012,44(1):116-126.

[16]Alfirevic A,Gonzalez-Galarza F,Bell C,et al.In silico analysis of HLA associations with drug-induced liver injury: use of a HLA-genotyped DNA archive from healthy volunteers[J].Genome Med,2012,4(6):51.

[17]Fontana RJ,Watkins PB,Bonkovsky HL,et al.Drug-induced liver injury network (DILIN) prospective study: rationale,design and conduct[J].Drug Saf,2009,32(1):55-68.

[18]Sebode M,Schulz L,Lohse AW."Autoimmune(-Like)" drug and herb induced liver injury: new insights into molecular pathogenesis[J].Int J Mol Sci,2017,18(9).pii:E1954.

[19]Weiler-Normann C,Schramm C.Drug induced liver injury and its relationship to autoimmune hepatitis[J].J Hepatol,2011,55(4):747-749.

[20]Bonkovsky HL,Kleiner DE,Gu J,et al.Clinical presentations and outcomes of bile duct loss caused by drugs and herbal and dietary supplements[J].Hepatology,2017,65(4):1267-1277.