MAP1LC3在宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌發病中作用的研究進展

郭長紅

(天津市靜海區醫院，天津300000)

細胞自噬是細胞在某些刺激因素(如缺氧、DNA損傷和營養缺乏等)作用下，利用溶酶體降解自身受損的細胞器和大分子蛋白的過程，是真核細胞特有的一種生命現象，其降解產物可被循環利用[1,2]。細胞自噬存在于腫瘤的不同階段，有助于維持基因組的完整性和穩定性，具有腫瘤抑制作用[3]。同時研究表明，細胞自噬可以造成細胞成分降解，為腫瘤細胞提供所需的氨基酸、核苷酸、脂質和ATP，從而促進腫瘤細胞的生長[4,5]。微管相關蛋白1輕鏈3(MAP1LC3)是與自噬作用有關的細胞因子，其表達參與自噬小體膜的形成，是特異性表達于自噬小體膜的分子標記物。研究表明，MAP1LC3可通過提高細胞自噬抑制腫瘤生長，是候選的腫瘤抑制基因[6,7]；可通過激活AKT/mTOR通路而抑制自噬、促進細胞凋亡，最終達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[8,9]。本文對MAP1LC3的生物學特性及其在宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌發病中的作用作一綜述。

1 MAP1LC3的生物學特性

1987年，Kuznetsov等[10]在分離牛腦中聚合微管蛋白和微管相關蛋白1時發現一條與微管蛋白共聚的新的蛋白泳帶，其可以與MAP1結合，同時也是MAP1蛋白的第三個輕鏈，因此按順序命名為MAP1LC3。MAP1LC3是第一個被發現的自噬體標記蛋白，可以分為MAP1LC3A、MAP1LC3B和MAP1LC3C[11,12]。同時MAP1LC3存在兩種形式，即Ⅰ型MAP1LC3和Ⅱ型MAP1LC3。當細胞自噬未發生時，其合成的MAP1LC3經過加工，成為胞質可溶性的Ⅰ型MAP1LC3；當細胞自噬發生時，Ⅰ型MAP1LC3經泛素樣加工修飾過程，與自噬膜表面的磷脂酰乙醇胺結合，形成Ⅱ型MAP1LC3。Ⅱ型MAP1LC3可反映細胞自噬活性，其表達升高表示細胞自噬作用增強，因此可作為反映細胞自噬的標志物之一[13]。

MAP1LC3具有腫瘤促進和抑制兩種作用。在腫瘤促進方面：MAP1LC3可參與細胞自噬過程，為腫瘤細胞生存提供氨基酸、蛋白質、線粒體等物質，并為腫瘤細胞生存提供ATP[14]；也有研究發現，在腫瘤細胞生長過程中，腫瘤細胞會出現細胞外酸中毒，并清除細胞內毒性物質，循環再利用MAP1LC3提供的營養物質，以延長腫瘤細胞生存時間，同時使腫瘤細胞能夠成功應對細胞毒性化療藥物，致使腫瘤耐藥產生[15]。在腫瘤抑制方面：為了滿足腫瘤細胞對自噬活性的需求，MAP1LC3在腫瘤細胞內表達上調；在腫瘤組織中，高水平氧化應激及基因不穩定均可導致MAP1LC3在腫瘤局部高表達，從而提高腫瘤細胞自噬活性及基因穩定性，最終降低腫瘤惡性程度[16]。MAP1LC3還可抑制腫瘤細胞造成的自身組織慢性炎癥損傷，對自身受損的蛋白質、細胞器等進行修復，激活機體對腫瘤細胞的免疫作用，從而發揮腫瘤抑制作用[17,18]。

2 MAP1LC3在宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌發病中的作用

2.1 MAP1LC3在宮頸癌發病中的作用 宮頸癌與人乳頭瘤病毒(HPV)感染有關，HPV感染上皮細胞并內化感染基底細胞，使E6、L2等基因從衣殼中釋放出來，并運送至細胞核，使正常細胞周期受到破壞，導致不受控制的細胞分裂出現，并出現遺傳損傷。通常大多數HPV感染是無害的，并可被機體自發清除，但是高危型HPV(即16型和18型)持續感染可能會導致宮頸癌的發生[19]。Hu等[20]采用免疫組化法檢測80例份宮頸癌組織、40例份宮頸上皮內瘤樣病變(CIN)組織和40例份正常宮頸組織中的MAP1LC3表達，結果顯示MAP1LC3在宮頸癌、CIN和正常宮頸組織中的陽性表達率分別為28.8%、70.0%和75.0%，說明MAP1LC3表達降低及細胞自噬可能參與了宮頸癌的發生。Zhu等[21]檢測26例份正常宮頸組織標本及50例份宮頸癌標本中的MAP1LC3表達，結果顯示其陽性表達率分別為76.9%(20/26)、26.0%(13/50)；表明MAP1LC3表達降低可能與宮頸癌的發生有關，MAP1LC3可作為宮頸癌的自噬體標記蛋白。MAP1LC3對宮頸癌患者的預后也有影響，主要表現在腫瘤復發、患者生存時間等方面。Fisher等[22]研究表明，MAP1LC3表達降低與腫瘤復發率呈負相關，分析原因可能與其低表達導致細胞自噬活性變弱，從而促進宮頸癌細胞增殖；該研究表明，MAP1LC3表達降低是影響宮頸癌患者生存時間的獨立危險因素，說明MAP1LC3表達降低預示宮頸癌患者預后不良。

2.2 MAP1LC3在子宮內膜癌發病中的作用 根據子宮內膜癌的發病機制，臨床上將其分為Ⅰ型(雌激素依賴型)、Ⅱ型(基因突變相關型)和Ⅲ型(家族遺傳相關型)，其中Ⅰ型最為常見[23]。目前MAP1LC3在子宮內膜癌I型組織中的表達變化及其在子宮內膜癌發生、發展中的作用研究較少。賀淑芳等[24]采用免疫組化法檢測正常增生期子宮內膜、子宮內膜增殖癥以及子宮內膜樣腺癌組織中的MAP1LC3表達，結果顯示子宮內膜樣腺癌中MAP1LC3表達顯著降低，提示子宮內膜樣腺癌中細胞自噬活性下降，細胞自噬活性改變可能參與了子宮內膜樣腺癌的發生；該研究還表明，隨著子宮內膜樣腺癌組織分化程度的下降以及手術病理分期的升高，MAP1LC3表達逐漸降低，因此推測細胞自噬活性下降可能同時參與了子宮內膜樣腺癌的發生與發展。Sivridis等[25]研究發現，MAP1LC3A可以分為胞質彌漫型、胞質/核仁型和“石狀”結構型三種表達模式，其中“石狀”結構型表達模式與細胞自噬活性、腫瘤侵襲性密切相關。MAP1LC3對子宮內膜癌治療的影響主要表現為對腫瘤細胞化療藥物的耐受性上。在子宮內膜癌Ishikawa細胞中，順鉑、紫杉醇等化療藥可誘導Ⅱ型MAP1LC3積累，促進腫瘤生長并導致其產生耐藥性[26]。

2.3 MAP1LC3在卵巢上皮癌發病中的作用 研究表明，在卵巢上皮癌組織中MAP1LC3表達呈陰性或弱陽性，其陽性表達率顯著低于卵巢良性腫瘤組織，因此卵巢上皮癌組織中存在MAP1LC3表達下調或缺失[28]。也有研究表明，隨著卵巢上皮癌腫瘤分化程度的下降，卵巢上皮癌組織中MAP1LC3表達減少，提示細胞自噬活性降低與上皮性卵巢上皮癌的發生、發展均密切相關[29]。但也有研究發現，在正常卵巢上皮組織中Ⅱ型MAP1LC3無表達，而在卵巢上皮癌組織中的表達明顯高于正常卵巢上皮及良性腫瘤組織[30]。因此，MAP1LC3在卵巢上皮癌組織中的表達變化及意義存在爭議。分析原因，可能與檢測方法不一致、樣本量不同、卵巢上皮癌組織選取及實驗過程中不可避免的系統誤差等多種因素有關。

2.4 MAP1LC3在乳腺癌發病中的作用 吳妍等[31]研究結果顯示，與正常乳腺組織相比，MAP1LC3在乳腺癌組織中的表達呈強陽性；在WHO分級I～Ⅲ級的乳腺癌組織中，MAP1LC3 mRNA相對表達量呈逐漸升高趨勢；提示MAP1LC3表達升高可能與乳腺癌發生、發展過程密切相關。Othman等[32]研究結果顯示，乳腺癌組織MAP1LC3陽性表達率高于正常乳腺組織。Lazova等[33]研究顯示，MAP1LC3B在乳腺癌組織中的陽性表達率高于正常乳腺組織，在惡性程度比較高的三陰性和HER-2類型乳腺癌組織中的表達明顯高于惡性程度比較低的Luminal A/B乳腺癌組織，在晚期(Ⅲ、Ⅳ期)乳腺癌組織中的表達高于早期(Ⅰ、Ⅱ期)乳腺癌組織。

綜上所述，MAP1LC3通過參與細胞自噬過程而參與宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌等婦科常見惡性腫瘤的發生與發展。MAP1LC3在上述不同腫瘤組織中表達過高或過低均可影響細胞自噬水平，并對腫瘤的發生產生影響。目前對MAP1LC3在婦科惡性腫瘤的研究尚無大樣本調查研究的支持，未來需對細胞自噬與婦科癌癥發病機制的關系等進行完善，并對現有的自噬檢測手段、實驗處理手段進行優化，為研發出婦科惡性腫瘤細胞自噬相關靶向藥物奠定基礎。