膽管細胞癌局部治療的研究現況及進展

程家敏，劉　澤，董　政，董景輝，李茵茵，曾　珍，楊新瑞，陸蔭英

膽管細胞癌（cholangiocarcinoma, CCA）是一種起源于膽管上皮的腺癌，發病較為隱匿。根據發病部位的不同，CCA又分為肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）和肝外膽管細胞癌（extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC）（包括肝門部CCA和遠端CCA），其中ICC是原發性肝癌中第2常見的惡性腫瘤[1]。CCA中以肝門部CCA最為常見，約占CCA的50%～60%，而ICC及遠端CCA分別占20%～25%[2]。CCA作為一種較為常見的惡性腫瘤，預后極差：對于早期的CCA患者來說，接受局部切除是其獲得根治的惟一途徑，但是患者術后5年生存率僅為20%～40%[1]；而系統治療雖在中晚期CCA患者中有效但不良反應較大。越來越多的臨床實踐證實局部治療在改善CCA患者預后、延長生存時間方面發揮著關鍵作用。本文就近年來CCA的局部治療現況及進展進行歸納總結。

1　中國CCA發病率和病死率呈持續上升趨勢

國家腫瘤研究中心截至2017年的數據顯示：在我國，ICC的發病率占原發性肝癌的14.27%，病死率占16.02%。ECC的發病率占膽道腫瘤的17.71%，病死率占15.62%[3]。近年來，我國CCA的發病率和病死率總體呈上升趨勢，其中ICC發病率和病死率總體趨于穩定，而ECC則呈現持續上升趨勢。

總體來看，城市人群CCA的發病率和病死率（7.35×10-5，6.48×10-5）高于農村人群（6.46×10-5，5.74×10-5），而且男性（8.43×10-5，7.52×10-5）高于女性（5.39×10-5，4.70×10-5）。CCA在我國中部地區的發病率（6.89×10-5）略低于東部（7.45×10-5）和西部（7.36×10-5），主要是由于中部地區男性發病率較低所致（中部8.19×10-5，東部9.18×10-5，西部9.16×10-5），發病率最高的地區是東北和西北；東部地區CCA病死率（6.70×10-5）稍高于中部（6.18×10-5）和西部（6.09×10-5）地區，統計發現東北地區（尤其男性）CCA病死率遠高于其他地區。其中在2014年，ICC發病率和病死率農村人群（3.98×10-5，3.95×10-5）略高于城市人群（3.66×10-5，3.55×10-5），而ECC發病率和病死率城市人群（3.69×10-5，2.93×10-5）遠高于農村人群（2.47×10-5，1.79×10-5）[3]。盡管研究表明HBV/HCV感染、慢性膽管炎癥（膽道結石、膽道寄生蟲感染、膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎）、酒精性肝病、糖尿病、肥胖、吸煙等是CCA的高危因素[2]，但是這并不能完全解釋CCA在我國發病率和病死率的地區性差異，其原因可能還與生活方式、醫療水平等因素相關，具體因素有待進一步研究明確。

2　肝內外CCA外科手術治療及預后

ICC起病極為隱匿，并且缺乏早期篩查的有效標志物，因此多數ICC患者初次診斷時就處于進展期并失去了手術治療的機會。但是，通過手術完全切除病灶依舊是ICC患者可能獲得根治的惟一手段，患者術后5年生存率為20%～40%[1]。術前須要評估腫瘤病灶個數、是否存在淋巴結轉移和/或遠處轉移以及腫瘤分期情況，決定能否手術治療及手術范圍。雖然多發腫瘤病灶、肝門附近出現淋巴結轉移和遠端轉移被認為是手術的禁忌證，但對于個別嚴格選擇的患者可以考慮手術治療并使其從中獲益[4-7]。研究表明腹腔鏡檢查用于鑒別ICC患者腹膜轉移和肝轉移的準確率為36%和67%，因此可以應用于指導腫瘤分期，排除不能手術切除或者彌漫轉移的ICC患者[8]。

手術切緣的選擇對患者術后生存率以及復發風險的影響，當前仍存在爭議。有研究表明R0切除的患者5年生存率遠高于切緣陽性的患者（39.8% vs.4.7%），且復發率顯著降低（53.9% vs.73.6%）[9]。進一步研究發現，對于無淋巴結轉移的ICC患者R1切除高度提示預后不良，同時在出現淋巴結轉移的ICC患者中R0切除并不能改善其預后[10]。現有證據支持，對于可能切除根治的ICC患者，建議行R0肝切除術作為手術治療的目標[11]。

越來越多的研究表明，對于ICC切除術后的患者來說，腫瘤大小不會影響其遠期生存率，而腫瘤數目、血管侵襲和淋巴結轉移因素能明顯縮短患者的5年生存率[12-13]。

同樣，對于ECC患者來說，R0切除術是可切除患者可能獲得根治的惟一手段，并且在進行根治性手術時應該考慮進行肝門部位的局部淋巴結清掃。但是對于肝門部CCA患者來說根治手術后5年生存率僅有20%～42%，而遠端CCA患者同期5年生存率為16%～52%[14]。

對于可切除的ECC，具體的手術類型需要根據腫瘤在膽道系統的位置來決定。對于肝門部的腫瘤建議行肝門部膽道切除加整塊肝切除術；對于中段ECC，建議行主要膽管切除術加術中冰凍切片評估膽管近端、遠端切緣；對遠端ECC建議行胰十二指腸切除術；極罕見的膽管中段微小腫瘤患者可考慮行膽管病損切除術；在極少數情況下，對于存在廣泛膽管擴張的膽道腫瘤患者須要行胰十二指腸切除術加肝切除術；對于存在遠端淋巴結轉移的患者，不建議行肝、胰腺聯合切除；對于肝門部CCA患者還強烈建議擴大肝切范圍行肝尾狀葉切除術，并完成膽道匯合[15-19]。研究表明擴大肝切除術能顯著提高這類患者獲益，并降低復發概率[17，20]。

3　ICC微創消融治療進展

對于大部分無法接受手術的ICC患者來說，系統治療為其帶來的獲益較為有限。而微創消融術的可重復性、創傷小、恢復快、有效性高、不良反應小等優勢，使射頻消融、微波消融、納米刀消融等手段逐漸應用于ICC治療，并在臨床試驗中獲得了大量突破性進展。

一項在美國開展的的熱消融臨床研究，共納入了1983—2010年的膽管癌患者1232例，其中546例接受手術治療，496例接受放療；126例接受手術+放療；64例接受熱消融治療（射頻消融或微波消融）。最后發現接受熱消融治療的患者中位生存期為20個月，1年生存率73.0%，5年生存率28.9%，在中位生存期及5年生存率上不低于手術聯合放療（23個月，26.4%），同時在1年生存率上也不低于手術治療（74.9%）[21]。該研究證明了熱消融治療能安全、有效地局部控制ICC，并使患者獲益。

同時，最近剛發表的一項納入107例原發性或術后復發性ICC患者的臨床研究，結果顯示腫瘤最大直徑≤5 cm，腫瘤數目＜3個，且不存在血管侵襲及肝外轉移的ICC患者經皮微波消融治療后，中位生存期為28.0個月，無進展生存期為8.9個月，而腫瘤數目及肝功能分期會影響到患者的預后[22]。另一項臨床研究也選擇了17例原發性或術后復發性ICC患者接受射頻消融治療，最終患者中位生存期為29.0個月，1年、3年、5年生存率為84.6%、43.0%、28.9%[23]。上述結果表明，射頻、微波等熱消融治療能顯著延長患者的總生存期及無進展生存期，并為術后復發的患者提供更多選擇。局部熱消融治療還可以通過篩選ICC患者的腫瘤數目、大小、Child-Pugh分級，為部分高齡或無法手術切除的患者提供更多獲益。

納米刀作為一種新的局部微創治療方式，具有消融時間短，可實時監測，消融區的重要組織（血管、神經、膽管）得以保留，通過細胞凋亡而非蛋白變性、細胞壞死清除腫瘤細胞，不受熱島效應影響，治療更徹底等顯著優勢，因此極其適用于肝門部CCA患者[24]。但是納米刀治療中的強電會導致肌肉收縮，還有可能引起患者心律失常，因此需在全麻及心電同步儀同步激發下完成手術。對于消融區域植入心臟起搏器或除顫器的患者，有癲癇或心律失常病史的患者，近期發生過心肌梗死的患者禁忌行納米刀微創消融[24]。臨床研究表明，盡管納米刀術后患者肝功能酶譜（ALT、AST、ALP）峰值較高（個別可能超過正常值上限20倍），但這種損傷是有自限性的，一般術后1周即可恢復正常，因此術前肝功能異常并不是該治療的禁忌證[25]。已有研究表明納米刀對于肝門部CCA患者局部治療安全有效，無膽管、大血管等脆弱組織的損傷，同時還可能用于提高肝門部CCA患者手術切除率[26]。國際上一項最新開展的ALPACA研究將進一步驗證納米刀在肝門部CCA治療中的安全性及患者的長期獲益情況，這也為肝門部CCA患者帶來了新的希望[27]。

4　CCA立體定向體部放射治療

立體定向體部放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）在原發性肝細胞癌患者的治療中已被認為是消融及肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）的替代方法（特別是對于有1～3個腫瘤伴輕度或不伴肝外疾病的患者），或者應用于治療失敗或禁忌的情況[28]。而近期的一項單中心臨床試驗結果證實，局部腫瘤進展且無法接受手術治療的CCA患者接受SBRT（30 Gy/3 f）后，1年及2年生存率為59%和33%，中位生存期為15.7個月；1年及2年的無進展生存率為67%和34%，中位腫瘤進展時間為16.8個月，1年及2年的局部控制率為78%和47%；SBRT后接受肝移植的患者中位生存時間為31.3個月[29]。隨后進行的另一項單中心研究中，37例CCA患者接受了中位放射劑量為45 Gy（25～66 Gy/3～12 f）的SBRT后，得到了相似的結論：1年生存率為56%，中位生存期為14個月，局部控制率為78%[30]。兩者都證實了SBRT在CCA患者中的有效性及安全性。一項納入了28例ICC患者的臨床研究中，患者所接受的SBRT中位放射劑量為45 Gy（36～54 Gy），分割為3～5次，結果顯示：接受SBRT后的ICC患者（AJCC分期II～IVA，未出現遠處轉移及腹水），客觀緩解率為46.4%（13/28），疾病控制率為89.3%（25/28），中位總生存期為15個月（95% CI：7.22～22.78），1年及2年的生存率分別為57.1%和32.1%，1年及2年的無進展生存期為50.0% 和21.4%[31]。進一步研究表明腫瘤病灶數目（單發vs.多發）、CA19-9表達水平（≤37 U/ml vs.37～600 U/ml vs.≥600 U/ml）以及TNM分期（AJCC分期）是ICC患者接受SBRT預后的獨立危險因素[31]。該臨床試驗結果為SBRT篩選出了潛在優勢獲益人群。另一項Ⅱ期臨床試驗證明，通過以吲哚氰綠清除試驗（ICGR15）為標志物，為患者設計個體化的SBRT方案能夠同時提高CCA的局部控制率及安全性[32]，這為CCA患者進行個體化精準SBRT提供了新的依據。

5　結　　論

對于CCA患者來說，盡管R0切除術是肝內外CCA患者可能獲得根治的惟一治療手段，但是具體手術入路及范圍、是否進行淋巴結清掃因腫瘤部位不同存在較大差異。而CCA發病部位的不同嚴重影響患者的預后情況，其中肝門部膽管細胞癌遠期預后情況最差。一方面，是否存在淋巴結轉移是CCA預后的獨立危險因素；另一方面，腫瘤數目較多、出現血管侵襲會使ICC患者預后不良，而手術切緣情況是ECC患者術后存活的獨立危險因素。

局部消融治療能安全地多次應用于不能手術或術后復發的ICC患者，延長患者的總生存期。臨床研究表明SBRT不僅可以使不可切除或復發的CCA患者獲益，還可以作為肝移植術前新輔助治療的一部分，而多發腫瘤、CA19-9表達水平較高及TNM分期較晚是接受SBRT后ICC預后不良的獨立危險因素。