慢性丙型肝炎的治愈之路

紀　冬，陳國鳳

慢性HCV感染已成為備受全球關注的公共健康問題，全世界HCV感染率約為2.8%（1.85億例），年死亡約35萬例[1-4]。2011年統計資料顯示：我國1～59歲人群的HCV抗體陽性率為0.43%，男、女的HCV抗體陽性率分別為0.46%和0.40%[5]，考慮到高危人群和高發地區的感染者，估計中國慢性HCV的感染人數為1000萬人，并且其中大部分患者尚未得到診斷。目前預計診斷率不超過2%，并有超過10%的患者在確診時已患有肝硬化。因此，以緩解肝臟炎癥，減慢肝組織學纖維化進展，最終改善生活質量，提高生存時間為目的的抗HCV治療至關重要。近五年以來，小分子直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent, DAA）的陸續開發及上市，使得持續病毒學應答（sustained virological response, SVR）率提升至近100%，為慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）患者帶來了治愈的希望，因此WHO與三大肝病學會（AASLD、EASL、APASL）相繼提出了2030年清除丙型肝炎（丙肝）的目標[6-10]。本文就在CHC治愈之路上面臨的機遇與挑戰作一評述。

1　機　遇

DAA上市前，CHC患者的抗病毒方案主要為長效干擾素（聚乙二醇干擾素）聯合利巴韋林（ribavirin,RBV）治療，簡稱PR療法。但其有效率不理想，為60%～80%；患者耐受性不佳，一部分患者存在干擾素禁忌證而無法接受治療。另一方面，我國患者大多數為基因1b型（genotype 1b, GT1b），其引起的肝病進展、肝癌發生率均高于其他基因型，屬于PR難治型CHC，療程較長，一般需要48周以上，甚至達到92周，應答不佳及復發率均較高，因此患者的生理、心理及經濟負擔均較重，是我國傳染病防治領域中的重點與難點問題[11-13]。

隨著DAA在美國、歐洲以及亞洲國家相繼上市，丙肝治療領域發生了翻天覆地的變化，使得CHC被治愈的可能性大大提高。DAA根據其治療靶點而分為三類，分別是NS3/4A蛋白抑制劑（阿舒瑞韋、帕利瑞韋等）、NS5A抑制劑（達拉他韋、奧比他韋等）及NS5B抑制劑（索磷布韋、達塞布韋），針對中國CHC患者占比最多的GT1b型 HCV感染者（GT1b感染在中國患者中占56.8%），其治療策略包括NS3/4A抑制劑聯合NS5A抑制劑、NS5A抑制劑聯合NS5B抑制劑以及以上3個位點抑制劑的聯合應用[14]。由于科學技術的進步以及治療經驗的積累，DAA領域的進展日新月異，在保證高效的同時更加簡便，SVR率從90%上升至近100%，從基因型特異性治療（針對不同基因型制定不同的DAA組合）到泛基因型治療（對所有基因型采用相同的DAA藥物組合），療程從12周縮短至8周，從加用RBV到不用RBV，治療人群逐步擴大（包括腎功能不全、HCV/HBV重疊感染、HCV/HIV重疊感染等），藥物相互作用信息趨于完善，都表明了CHC的治愈之路已經啟程[15-22]。

2　挑　戰

自第一代DAA上市以來，短短數年時間，DAA的臨床隨機對照研究（randomized controlled trial, RCT）以及真實世界研究（real-world study,RWS）進展迅猛，納入了世界范圍內數以萬計的所有HCV基因型的患者，證實了其高效、安全的特點。基于總體人群的長期預期結果包括以下幾點：CHC進展至肝硬化的比例以及須要肝移植的患者數量會大幅度下降；由于病毒感染慢性炎癥所致的肝癌的發生率也會明顯下降。然而近年內，我們也必須清楚的意識到慢性HCV感染的清除并不能代表慢性HCV感染相關性肝病的治愈。當HCV清除后，對于肝硬化患者而言，仍然需要全面的治療以延緩肝纖維化的持續進展以及控制肝硬化并發癥。對于DAA新藥的臨床應用，需要更長的時間來觀察它們的安全性以及致癌性。

2.1 療程的長短 由于DAA的價格昂貴，所以療程越短患者經濟負擔越輕；另外從藥物不良反應方面考慮，也應該盡量縮短療程。目前的部分研究以縮短療程為目的，這一方面對于中國患者尤其重要，目前已明確中國人群的SVR率明顯高于歐美國家人群，Ji等[23]首次報道了DAA方案治療我國GT1b型 HCV感染經治患者，研究人群中包括了失代償期肝硬化患者（Child-Pugh B級），均使用不含RBV的DAA方案（索非布韋+達拉他韋或Harvoni?），療程12周即可獲得滿意的SVR率，優于既往研究提示的失代償期肝硬化患者須要加用RBV或延長療程的推薦。Wei等[24]的研究顯示中國患者接受索非布韋+RBV的方案，對于GT1、2、3、6型均可獲得滿意的SVR率（94%～100%），將索非布韋+RBV治療中國患者的適應證從GT2、3型患者擴展至更多基因型，同樣也提示中國患者療效好于歐美患者。宿主因素可能是這一現象的原因之一，如年齡、BMI、遺傳背景等的不同。在PR治療時代，中國GT1b型患者的有效率（70%～80%）明顯高于歐美患者（60%左右），經過研究后才發現中國患者IL-28B的CC型所占比重明顯高于歐美患者，而CC型正是PR治療應答率高的預測因素[25]。

基于以上分析，縮短療程是未來治療的發展方向，尤其是針對中國患者，如果只是簡單的遵循指南中的標準進行治療，可能會使一部分患者過度治療，臨床醫生可以嘗試應用更短療程的DAA，開展大規模的研究以理解患者基線情況，包括遺傳背景、病毒特點等，以及對DAA治療反應的影響，并研究出相應的治療模式。

然而簡單的縮短療程會帶來復發率增高、耐藥突變機會加大的可能性，如何在保證高效率的前提下縮短療程，可以借鑒干擾素治療的兩種策略，基線指導治療（baseline guided therapy,BGT）以及應答指導治療（response guided therapy, RGT）。一項名為HCV-target 的研究中，收集了2099例參與者的數據，研究顯示能夠預測高SVR率的因素包括高ALB水平（＞3.5 g/dl），低膽紅素水平（≤1.2 g/dl），無肝硬化，以及沒有應用PPI制劑。除此之外，病情越輕，抗病毒治療后HCV RNA的下降速度快，SVR率就越高[26]。Welzel等[27]在2017年報道了GT1b型輕度至中度肝纖維化的初治患者，使用奧比帕利聯合達塞布韋鈉治療8周，總體SVR率高達99%，從而將8周療程更新入此藥的說明書中，為部分患者提供了更經濟的治療選擇，也印證了BGT策略在臨床中的可行性。Lau等[28]的研究探索了3種靶點的DAA聯合治療（包括索非布韋+達拉他韋+阿舒瑞韋，索非布韋+來迪派韋+阿舒瑞韋，索非布韋+達拉他韋+西咪匹韋），若HCV RNA在治療第2 d下降至500 IU/ml以下，療程可縮短至3周，則是采用的RGT策略，也為今后的相關研究提出了方向。

2.2 HBV再激活 在PR治療時代，HBV/HCV合并感染的患者接受治療后鮮有出現嚴重的肝炎活動、肝衰竭的病例，因為干擾素具有同時抗HBV及HCV的作用，HBV再激活多發生在干擾素停藥后，且相關肝炎的發作較輕。而當抗HCV治療轉到無干擾素的DAA時代后，陸續有病例報道HBV/HCV合并感染患者在接受DAA治療過程中出現嚴重的肝炎活動，甚至是肝衰竭并最終接受肝移植手術。因此，HBV/HCV合并感染患者在接受DAA治療過程中及治療后的安全性較PR時代更應受到醫生和患者的重視。

Wang等[29]的研究收錄了327例接受原研DAA治療的CHC患者，結果表明在327例CHC患者中，10例為HBsAg陽性，124例為隱匿性HBV感染。10例（3.1%）患者出現肝炎活動，其中3例為乙型肝炎再激活相關的肝炎發作（表現為肝功能異常，1例為非黃疸型肝炎，1例為黃疸型肝炎，1例為肝衰竭），另外7例為其他原因引起的肝炎發作。與HBsAg陰性的患者相比，HBsAg陽性的患者發生肝炎發作的概率顯著性升高；HBsAg陽性是CHC患者在接受全口服抗丙肝藥物期間及停藥12周肝炎發作的重要預測因素。此研究結論與其他文獻的報道結果一致[30-33]。最新的體外研究表明，HBV和HCV可以在同一個肝細胞內復制，彼此之間互不干擾，提示HCV可能通過患者的免疫系統抑制HBV的復制。因此，當HCV被強有力的口服抗病毒藥物清除后，減弱了針對HBV的免疫控制，從而導致乙型肝炎再激活。

根據以上得到的證據， FDA在2016年10月6日發出了黑框警告，在藥物說明書中警示，所有接受口服DAA治療的患者必須在治療前和治療過程中動態隨訪HBV的相關檢查。這個黑框警示同時也被列入這類藥物指南的患者用藥手冊中。

在乙型肝炎高發地區，特別是中國，所有準備接受口服DAA治療的CHC患者均須檢查HBV感染的標志物，對于HBV感染陽性的患者，須在抗HCV治療前檢查HBV DNA載量，對于既往或現癥感染HBV的患者，在接受口服抗HCV治療及治療后，必須監測HBV再激活以及相關肝炎的發生，若符合抗HBV指征，須立即開始抗病毒治療。只要能夠在治療前做好每一位患者HBV感染的篩查，并在整個DAA治療過程中及治療后做好對肝功能、HBV DNA的監測，對出現乙型肝炎再激活相關肝炎的患者及時給予抗HBV治療， DAA治療的安全性是可以得到保證的。

2.3 HCV RNA陰轉后HCV相關肝硬化并發癥的轉歸與處理 DAA治療丙肝肝硬化患者具有更高的安全性，因為到目前為止，所有臨床研究中DAA治療發生嚴重不良反應的幾率微乎其微。一項納入失代償期丙肝肝硬化患者的安慰劑對照臨床研究中，試驗組使用SOF/RBV治療，中位肝靜脈壓力梯度為17 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（76%的患者＞12 mmHg），治療期間外周血的PLT、ALB計數得到了明顯的改善，腹水和肝性腦病有所緩解，而對照組沒有這樣的效果[33]。納入108例肝硬化患者（72%～100%患者的MELD評分在10～20之間）的研究以及SOLAR-1臨床研究（SOF/LVD/RBV，美國隊列）顯示，68%的Child-Pugh B級患者可獲得90%的SVR率，17%的Child-Pugh B級患者的MELD評分沒有惡化，而76%的Child-Pugh C級患者可獲得90%的SVR率，10%的Child-Pugh C級患者MELD評分沒有惡化。SOLAR-2研究（SOF/LVD/RBV，英國隊列）的數據證實了在進展期丙肝肝硬化患者中使用全口服的DAA治療可以改善短期預后的臨床收益[34]。根據上述兩項的長期隨訪數據，有助于闡明DAA導致的遠期潛在肝功能失代償的殘余風險，但此風險更多的是取決于肝臟本身的情況，而不是HCV感染的清除。總之，對于所有慢性HCV感染患者而言，任何抗病毒治療的首要目標就是獲得病毒學治愈，因為病毒學治愈可以取得良好的預后。肝功能失代償的殘余風險仍然很低，并且在HCV清除之后，針對失代償期肝硬化患者的治療也會更加的容易。無論是否取得病毒學治愈，肝硬化患者的肝癌監控仍然是最重要的。

2.4 肝癌的發生率 慢性肝炎、肝硬化、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是慢性肝病的三步曲，HCC是慢性肝病發展的終末期，降低HCC發生率是所有慢性肝病治療的目的之一。從理論上講，HCV感染造成的持續肝細胞的炎癥、肝纖維化的進展，均是HCC發生的基礎，那么HCV被清除后，HCC的發病率自然會下降。從臨床現象觀察，PR治療取得SVR后，患者的HCC發生率明顯降低，即使未取得SVR的患者，HCC發生率亦有所下降，說明清除病毒本身是HCC下降的最主要原因。同時，干擾素本身也可能有抗腫瘤、抗纖維化的作用。由此可見，即使在DAA時代，長效干擾素的治療也不是完全不可取的。

DAA可以更快、更好地清除HCV，在降低HCC發生率方面的作用似乎應該更加明顯。2016年 Reig 等[36]發表的文章中，共隨訪了58例肝癌患者，經過DAA治療，平均5.7個月的隨訪，共有16例（27.6%）患者肝癌復發，因此我們提出重視DAA治療增加肝癌復發率的問題，其他研究也有類似報道[37]。另有研究觀察31例中國患者，平均隨訪期為15個月，未發現肝癌，研究強調了“對于DAA治療引起肝癌發生率增加”的問題，須要謹慎對待[38]。過去20年中的多項臨床研究已經證實干擾素治療所取得的SVR能夠顯著降低HCC的發生風險，盡管有研究指出DAA抗HCV治療后HCC發生的風險并沒有如理想中降低，但是目前此類研究的樣本量較小、隨訪時間較短，得出結果的論證強度不高。另外，大多數研究顯示：DAA治療取得SVR的患者與經PR治療的患者在基線上有很大差別，DAA治療患者含重度肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化以及有肝硬化基礎的HCC患者，這部分人群為干擾素治療的禁忌證，因此既往幾乎沒有同等可比較的人群。對于DAA治療后肝癌發生率是否可以下降，目前尚無定論。干擾素與DAA在抗病毒治療并取得SVR的患者中HCC發生率的差別還有待更多的循證醫學證據支持，也期待更深入的基礎研究來解釋HCC發生率與DAA治療的關系[39-45]。

3　小　結

DAA領域的進展日新月異。在追求更高SVR率的同時，治療方案的簡便性也越來越明顯。我們正行走在CHC治愈之路上，希望在不遠的將來可以宣告成功。然而目前還有許多難題須要攻克，諸如藥物的有效性、安全性、經濟性以及患者疾病進展（包括肝纖維化的進展和肝癌的發生率），這些問題仍然需要更多、更大樣本量的臨床研究提供可靠的循證醫學證據，使更多的患者獲益。