不同生命時期應激與雙心病發病關系的研究進展

劉建建，尤佳鋒，穆敏，邢繼強，鄒元杰，徐李鎣

(安徽理工大學醫學院，安徽淮南232001)

因焦慮而出現的心臟不適癥狀如心慌、心跳加快等稱為心理性疾病，后者與具有器質性病變的心臟病同時出現時，臨床診斷為雙心病。在我國，雙心病的發病率高，但診斷率和治療率卻非常低[1]。應激是指機體對環境的一種反應。不同環境刺激信號經大腦加工處理再通過神經和內分泌系統間的相互作用可導致各種疾病的發生[2]，常表現為緊張、煩躁不安、憂慮、焦灼、食欲不振等。雙心病的發生發展與抑郁、焦慮有著密不可分的關系[3]。一項針對北京市心血管疾病患者的調查結果顯示，冠心病患者中抑郁的發生率為9.2%、焦慮的發生率為45.8%，在高血壓病患者中抑郁發生率為4.9%、焦慮發生率為47.2%。李婧[1]提出五種社會心理因素可激活交感神經、內分泌系統及血小板活性，導致冠狀動脈痙攣、斑塊破裂，引起冠狀動脈閉塞、心肌缺血、心律失常等心血管事件，這五種社會心理因素中包括抑郁和焦慮。同時也有研究[4]表明，吸煙、肥胖等應激因素也會增加罹患冠心病的風險。由此可見，雙心病是一種與心理狀態、社會行為密切相關的心臟疾病。雙心病的發生發展是一個緩慢的進程。應激可發生在機體成長過程中的各個階段，始于孕期應激暴露，童年、青少年、成年應激暴露都會對雙心病的發生有推動作用。現就不同生命時期應激與雙心病發病的關系相關研究進行綜述。

1 孕期應激與雙心病的關系

孕期是女性一生中至關重要的時期。孕期女性受孕激素的影響其內分泌系統會發生巨大變化，在此基礎上孕期應激暴露將會對女性機體內分泌系統造成雙重影響，從而導致不良妊娠發生率增加[5]。雙心病的萌芽階段始于孕期應激暴露。

孕期應激對早期妊娠有重大影響。孕婦長期處于焦慮和煩躁不安的狀態極有可能導致胎兒心臟結構上的缺陷及骨骼畸形；長期的焦慮狀態對胎兒出生時的身體素質也將產生不利影響[6]。研究[7]表明，胎兒在出生前環境的改變會對胎兒的生理系統造成永久性影響，包括許多非遺傳性因素的影響，如非遺傳性慢性病的發生。有研究顯示[8]，成人心血管疾病的易患性是在胎兒時期“編輯的程序”，這與Michele的動物實驗結果一致。孕期應激對母體的影響貫穿著整個妊娠期，中晚期妊娠的內分泌功能也會收到影響，主要表現在促腎上皮質激素釋放激素(CRH)等激素釋放增加，容易引起早產、流產。如果孕期應激持續到妊娠晚期，則會增加妊娠期高血壓等疾病的發生風險，同時可能會造成低體重兒，嚴重影響胎兒出生時的身體素質[9]。近年來研究[10]發現，胎兒神經發育異常及后天智力發育障礙均與母親孕期長期處于應激不良狀態有關。一項針對孕期心理應激及胎兒出生后兩周智力發育情況的調查也證實了這一觀點[11]。由此可見，孕期各個階段應激與胎兒出生時的身體素質都有密切關系，孕期應激暴露可能會使胎兒輸在“生命質量的起跑線”上。

精神學家發現母體孕期應激暴露引起胎兒期神經、內分泌紊亂可能與胎兒成年后罹患精神失調癥、精神分裂癥和抑郁癥等精神、心理性疾病有關。一項研究[12]發現，各種社會和個人因素所引起的應激往往會導致孕期母體神經和內分泌系統紊亂，從而影響子代神經系統的正常發育，這種影響一直持續到子代成年，使其成年后罹患以自閉癥為主的各種心理性疾病的風險增加。英國學家Barker提出的“DOHaD”理論中明確指出，人類在早期發育過程中經歷的不利因素和應激不僅會造成機體生理上的改變，更會對機體心理上造成持續性或永久性的損傷[13]。范粉靈等[14]發現孕期心理應激暴露對嬰幼兒的性格發展、智力發育、行為認知、心理活動等方面均有一定影響，進一步研究[15]表明母體孕期應激影響胎兒的大腦發育及胎兒的心理發育可能與母體糖皮質激素分泌增多有關。由此可見孕期應激暴露在嬰兒出生之前就為雙心病的發生埋下了隱患。

2 童年應激與雙心病的關系

童年期是建立社會認知及心理認知的重要階段，此階段的生長發育對人的一生至關重要。大量研究[16]已經證明，童年期應激事件會對兒童的生長發育、精神心理行為及某些疾病的發生發展產生深遠的影響。多種因素影響著童年期應激，且應激的復雜性也隨著社會發展而趨于嚴重。

家庭環境是兒童成長過程中接觸最多的環境，其對兒童的健康成長發揮重要作用。與家庭環境有關的各種不利因素所帶來的童年應激嚴重威脅兒童正常的生長發育。有問卷調查結果顯示富裕的家庭環境中長大的孩子罹患肥胖癥和過敏反應的概率明顯高于正常家庭或貧窮家庭的孩子，而貧窮家庭的孩子則更容易表現出發育遲緩[17]。目前留守兒童問題也日趨嚴重，我國大部分留守兒童分布在經濟比較落后的地區，隔代撫養更容易使兒童在生活飲食上營養缺乏而造成發育不良、身材矮小等一系列問題[18]。家庭環境所帶來的童年應激暴露勢必嚴重影響兒童的健康成長。

研究[19]發現兒童期是身體成長的脆弱期，兒童虐待極易引起兒童身體上的傷害，嚴重時可導致殘疾。Duran等[20]發現虐待對兒童身體所造成的傷害嚴重影響兒童正常的生長發育，更嚴重時可破壞兒童正常的免疫系統，造成免疫力下降，引發各種疾病。正確認識并避免兒童虐待對兒童的健康成長是非常有意義的。

社會環境所帶來的童年應激也會對兒童的身體成長造成很大影響。例如經歷過地震的兒童在成年后罹患心血管疾病的概率遠大于未經歷過地震的兒童[21]。有研究[22]顯示童年應激與中老年時期軀體生理性損害的發生呈正相關，在童年期受到應激的人群在44歲時無論是神經內分泌系統還是心血管系統都會受到影響?？梢钥闯?，兒童期應激對兒童的健康成長影響深遠，值得關注。

良好的家庭環境與問題兒童的發生率呈負相關[23]。調查結果顯示，不完整家庭的兒童罹患焦慮和抑郁的概率高于同期正常家庭的兒童[24]。一些學者認為留守兒童經歷親子分離、隔代撫養、缺乏呵護和教育，可能會導致性格內向、孤僻，并伴有自卑、焦慮、抑郁等心理問題[25]。一項針對被虐待兒童的研究[26]發現，兒童虐待往往會產生長久影響，由此引發的許多不良心理如抑郁、緊張、焦慮常常會伴隨一生。Duran等[20]發現有童年應激暴露與成年后罹患創傷后應激障礙及物質濫用、心境障礙、自殺現象等問題行為的發生也存在顯著聯系。童年期應激在影響兒童近期生理心理的同時對機體遠期功能也會產生一定消極影響。由此可見，童年期應激的暴露在很大程度上促進著雙心病“生根發芽”。

3 青春期應激與雙心病的關系

青春期是人一生中第二次也是最后一個生長發育時期，此階段的正常發育顯得尤為重要。近年來研究已經證實，青春期應激暴露可能會造成青春期發動時相提前，對正處于第二性征發育的青少年的正常生理、心理發育具有消極影響。在20世紀80年代初就有文獻[27]提出過青春發動時相的異常(提前或推遲)與青春期身體發育及不良心理甚至成年后的心理健康、軀體健康、社會適應、性行為異常存在一定關系。

由于營養狀況、遺傳因素等導致的青春期發動時相提前帶來的早熟不僅會對青少年的生長發育造成傷害，還會增加成年期后某些疾病發病的風險[28]。目前研究[29]已證明青春期發動時相提前與代謝綜合征有著緊密的聯系，如男性青年的腎上腺皮質功能初現時間的提前會增加肥胖、心腦血管疾病、代謝綜合征及其相關并發癥的發病風險，女性青年腎上腺皮質功能初現時間的提前出現則會增加成人期發生多囊卵巢綜合征的風險。青春期發動時相的提前不僅會影響青春期正常的身體生長發育，對機體成年期心血管疾病發生也具有一定的促進作用[30]。Jordan等[31]進一步研究發現青春期發動時相的提前可能會增加機體成年后某些惡性腫瘤的患病風險。

青春期發動時相的提前，需要機體在短時間內接受生理變化以及調整自身心理去適應，可能使其精神壓力增大，焦慮和暴躁，甚至發生心理性疾病[32]。一些研究[33]認為青春期發動時相提前的青少年心理上還未真正成熟，再加上青春期身體代謝的改變，極有可能引起青少年心理消極情緒，使青少年罹患焦慮、抑郁等心理性疾病的風險增加，Stice等[34]的研究結果也證實了這一觀點。一項針對931名的24歲青年的調查研究[35]發現，青春發動時相提前的青年與青春發動時相正?；蜓舆t的青年患抑郁、焦慮等心理性疾病的差異存在統計學意義。青春期發動時相的提前不僅影響青少年生理上的健康成長，更在很大程度上影響著青少年的心理狀況，青春期應激暴露推動著雙心病的發病。

4 成年期應激與雙心病的關系

成年群體暴露于來自工作、生活和家庭等各方面的壓力可能會導致成年期應激，研究發現這些成年期應激可能會造成機體罹患各種心血管疾病及心理性疾病，導致雙心病的發生。

工作壓力已經成為成年期應激的主要原因之一。Heidt等[36]對醫生群體進行研究發現長期的壓力會促進最原始的造血祖細胞增殖，可能會導致心肌梗死和中風等心血管疾病的發生，動物實驗也驗證了這一觀點。流行病學研究[37]表明，面臨巨大社會和生活壓力的人，與正常人群相比更容易在血管內積累脂肪斑塊而罹患動脈粥狀硬化，斑塊中含有大量的脂肪和膽固醇及引起血管壁炎癥的單核細胞和中性粒細胞，如果斑塊脫落隨血流到達其他部位，又增加了卒中和心臟疾病發生的可能性。進一步研究[38]發現，長期面臨壓力會導致機體處于緊張應激狀態，血液中腎上腺素和去甲腎上腺素分泌增加，機體的血壓、血糖都會相應升高，同時伴隨著血管收縮和心率加快，長期必然會導致心血管疾病。上述研究結果提示成年期應激暴露和機體的生理功能存在一定相關性，嚴重威脅著機體健康。

成年期心理壓力長期聚積勢必會導致某些心理性疾病的發生。一項針對護士群體的研究[39]發現，重癥監護室護士的壓力源大于普通護士，心理健康水平也明顯低于普通護士。壓力所帶來的一系列心理性疾病如抑郁癥、焦慮癥、自閉癥等已經嚴重威脅到人類健康。成年后的壓力應激因素對機體生理和心理上都存在顯著的消極影響，而這些消極影響直接導致了雙心病的發生。

綜上所述，雙心病正逐漸成為威脅人類健康的主要疾病之一。近年來隨著心理健康逐漸受到重視及雙心醫學的不斷發展，越來越多的人在關注軀體健康的同時逐漸主動去關注心理健康，雙心病的問題也受到更多學者和專家的重視。目前國內對生命不同時期與雙心病發病的關系缺少相關研究，多數人沒有意識到雙心病的發生始于生命早期應激暴露，而生命其他階段應激暴露是雙心病發生發展的重要推手。探討不同生命時期應激和雙心病發生的關聯，可為指導預防雙心病提供科學依據。