缺血性心力衰竭的非藥物治療進展

劉丹，何濤

(廣西醫科大學第一附屬醫院，南寧530021)

冠狀動脈狹窄或閉塞引起心肌長期缺血，干擾心肌細胞的能量代謝和心肌電活動，引起心肌細胞凋亡，并導致心肌細胞外基質蓄積，促進心肌間質纖維化、瘢痕形成，使心室發生病理性重構。缺血、缺氧引起血管內皮功能受損，內源性血管舒張因子減少，收縮血管因子分泌增加，刺激血管平滑肌細胞增殖，增加脂質在血管壁的沉著，促進冠狀動脈內血栓形成，從而加重心肌缺血，心室收縮、舒張功能逐漸惡化，最終發展為缺血性心衰。盡早開通罪犯血管，促進血管的再生，恢復缺血心肌的有效血流灌注，減少因缺血導致的心肌細胞壞死與凋亡，促進缺血受損心肌細胞的增殖與再生，是治療缺血性心衰的關鍵。近年來，盡管抗缺血性心衰的藥物治療取得了重大進展,但仍有部分患者的心衰癥狀僅應用藥物治療不能有效控制[1]?，F就缺血性心衰的非藥物治療進展綜述如下。

1 血運重建治療

1.1 經皮冠狀動脈介入(PCI)治療 PCI治療創傷小、恢復快、并發癥少，能有效疏通狹窄甚至閉塞的冠脈，從而恢復心肌的血流灌注；且伴隨新型藥物洗脫支架(DES)、可降解涂層支架、藥物球囊的應用，PCI相關性抗血栓藥物的升級(如新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛的使用)，以及經橈動脈冠脈介入技術的日趨成熟，目標血管成功率為90%～95%，能明顯改善患者心肌缺血的癥狀及預后，現已成為冠心病血運重建治療的主要手段之一[2]。然而PCI存在支架植入后再狹窄的可能，甚至有發生PCI相關性心肌梗死的風險。其機制可能與斑塊碎屑脫落堵塞遠端心肌的微血管、血管內皮受損、內皮下膠原暴露、血小板活化、血小板血栓形成、炎癥反應、邊支血管的閉塞等有關。而且對于冠狀動脈主干嚴重狹窄或多支血管彌漫性病變，不適用PCI 。

1.2 冠狀動脈旁路移植術(CABG) 對冠狀動脈主干嚴重狹窄或多支血管彌漫性病變但不能實施 PCI 的患者，可以利用CABG改善冠狀動脈狹窄遠端的血供。此外，對合并糖尿病、多支血管病變、左室功能減退、左主干遠端伴有前降支近段多支血管病變以及通過PCI不能完全達到血運重建的患者，CABG能實現完全的血運重建。CABG能緩解患者心肌嚴重缺血的癥狀，改善患者的生存質量，降低冠心病患者的病死率，提高患者生存率。但CABG相對PCI創傷大，術后卒中的發生風險較高[3]。CABG有移植失敗的風險。旁路管道的固有形態和功能特征、目標冠狀動脈血管的特征(如狹窄的嚴重程度、直徑、動脈粥樣硬化負荷的程度以及之前血管內介入治療情況)都是移植成功與否的重要決定因素。此外，全身動脈粥樣硬化危險因素如年齡、性別、糖尿病、高血壓和血脂異常與移植物衰竭有關。術中流量驗證和二級預防使用抗血小板和降血脂藥物可以降低移植失敗的發生率[4]。

1.3 血管再生 血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、血管生成素-1、內皮祖細胞(EPCS) 生長因子和誘導性多能干細胞(iPSC)生長因子通過局部或旁分泌途徑，刺激血管生成，改善心肌缺血[5]。EPCS和iPSC通過提供編碼血管生成因子的治療基因如VEGF、Angpt-1和SDF-1 / CXCR-4[6]，在血管生成的前體細胞中發揮作用。因此，患者心肌梗死后血管生成可通過將血管祖細胞滲入毛細血管中，或通過刺激成熟內皮細胞遞送促進血管生成的生長因子和細胞因子來實現。此外，通過心導管或轉基因方法將VEGF、G-CSF等血管生長因子或EPCS送到病變部位，刺激心肌血管生成，促進冠脈側枝循環建立，改善缺血心肌的血流灌注。

2 心肌細胞的增殖與再生

2.1 細胞周期調節 既往研究表明，心肌細胞屬于終末細胞，再生能力較低。最新研究發現，調節細胞周期可刺激成年的心肌細胞增殖與再生[7]。細胞的有絲分裂不僅涉及DNA合成、G1/S期的順利進展，而且還涉及G2/M期的有效進展。每個轉換都受細胞周期蛋白和周期蛋白依賴性激酶的獨特復合物調控[8]。通過尋找促使G1期開始的基因并系統地測試調控細胞周期的組合，最終發現了細胞周期蛋白依賴性激酶1(CDK1)、細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)、細胞周期蛋白B1(CCNB)和細胞周期蛋白D1(CCND)。CDK1/CCNB和CDK4/CCND的組合被稱為4F。4F可以最大效率地促使人類誘導多能干細胞源性心肌細胞的分裂增殖，增值比率達20%[9]。將冠狀動脈結扎時，向心肌內注射4F或將腺病毒轉染到小鼠心肌梗死的周圍部位，通過盲法MRI評估12周后射血分數(EF)、每搏輸出量和心輸出量。結果發現注射4F后小鼠EF、每搏輸出量和心輸出量都提高，小鼠心肌梗死后心功能改善。此外，組織學分析和MRI顯示瘢痕面積減少了50%，心肌厚度增加50%。以上實驗結果表明4F誘導心梗小鼠的心肌細胞增殖效果顯著。研究發現，Wee1抑制劑可促進G2/M期進展，TGF-β抑制劑可促進G1期進展，使用這兩種抑制劑代替4F中的兩種基因(CDK1和CCNB)誘導心肌細胞增殖的效率與4F組合相近，對小鼠心梗后心臟功能的改善效果與4F組合相同[7]。

2.2 干細胞移植 最新的研究數據表明，干細胞治療可以成為缺血性心衰治療的新策略[10]。干細胞能夠自我更新并產生分化為成熟的細胞，這些細胞可以整合到心臟組織，并執行特殊功能。目前，已經在人類試驗研究中發現急性心肌梗死和心衰患者中的成人干細胞包括骨髓衍生細胞、間充質干細胞、造血干細胞、分離培養脂肪干細胞[11,12]。此外，由克隆形成和自我復制的內源性心臟干細胞(CSCs)已經可以從人類心臟中分離和培養。CSCs具有分化成內皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞的能力, CSCs能修復受損的心肌。有研究發現，心肌源性祖細胞可以減少心肌的不良性重塑，改善心肌梗死后心臟的結構和功能[13]。干細胞直接注入損傷區域可并促進血管生成，挽救瀕死的心肌。此外，干細胞和祖細胞通過旁分泌釋放的細胞因子可以降低心肌細胞的凋亡，或通過刺激心肌組織來源的干細胞來增加心肌細胞再生，改善心肌梗死后心功能[14]。

2.3 Micro RNA誘導心肌細胞增殖與再生 有研究發現， miR-199a和miR-590的異位表達誘導了新生大鼠心肌細胞的增殖,腺病毒相關病毒9介導的miR-199a和miR-590過表達誘導成年小鼠心肌細胞增殖并刺激急性心肌梗死后的心肌細胞再生。此外，MicroRNA-1825可誘導成年心肌細胞增殖并促進缺血性損傷后的心肌細胞再生[14]。

3 納米技術

有研究發現，利用納米技術獨特的物理、化學結構用于治療缺血性心衰有巨大潛力[15]。納米顆?？梢蕴峁┲委熒锓肿拥焦跔顒用}粥樣硬化部位，減小炎癥斑塊，并去除脂質和膽固醇結晶收縮斑塊，抑制斑塊部位巨噬細胞表面的清道夫受體阻斷泡沫細胞攝取氧化的脂質從而減輕炎癥。使用抗膠原Ⅳ靶向的PLGA-PEG納米顆粒向體內遞送功能性白細胞介素-10至動脈粥樣硬化斑塊，增加纖維蓋帽厚度，同時減少動脈粥樣硬化模型的壞死核心區域的面積[16]。納米顆粒遞送純化線粒體膜通道孔抑制劑環孢素能減輕心梗后左心室重構。納米顆粒遞送siRNA能降低體外和體內Nox2 mRNA的表達，防止心肌細胞凋亡和心肌重塑，改善心梗后心功能[17]。然而，臨床實際應用中納米技術治療缺血性心衰遇到了許多難題。首先，進入缺血心肌的治療藥物受到限制，因為缺血時血流量比正常值低約106倍，并且由于心肌收縮引起治療藥物“洗出”；第二，藥物和顆粒引入循環通常不具有在心肌中累積的先天傾向。此外，靶向納米粒子誘導線粒體(甚至其他亞細胞器)可以被體內通路破壞。

4 心臟移植

對經過優化內科治療及常規心臟手術無法治愈的終末期心力衰竭患者，心臟移植將成為終末期心衰的一種有效治療手段。但由于急性慢性移植排斥反應、感染、惡性腫瘤、移植血管病變、腎功能不全等心臟移植并發癥，且心臟供體稀缺、移植費用昂貴、手術難度大等因素，心臟移植臨床應用受限。如何提高心臟移植的存活率、減少移植相關并發癥，是目前亟需攻克的難題。

5 心室輔助裝置治療(LVAD)

LVAD是部分或全部代替心功能受損心肌做功的人工機械裝置，輔助恢復正常血液動力學及終末期器官的血液流動，以便為患者心臟移植及心功能恢復提供橋梁。隨著小型連續離心流量泵的不斷出現，LVAD植入障礙降低，包括泵衰竭、泵血栓和中風事件明顯減少；且由于心臟移植供體稀缺，LVAD逐漸替代心臟移植的治療。但如何提高LVAD的療效、減少LVAD植入的并發癥、優化LVAD設計均有待進一步研究。

6 心臟再同步治療(CRT)

CRT可實現正常的心房、心室電激動傳導，以改善心衰患者心臟不協調運動，恢復房室、左右心室和左室室內運動的同步性。調整AV間期，糾正心室舒張功能障礙；調整VV間期，獲得最佳的心室收縮功能；改善血流動力學參數，降低LVdP 、LVdT；減少二尖瓣返流、心室內分流，逆轉心室的病理性重構，從而改善心功能。目前，CRT已成為當下心力衰竭非藥物治療的一線選擇。研究顯示，兩組埋藏式心律轉復除顫器(ICD)休克和ATP使用率相似的情況下，與只接受ICD未進行CRT組相比，同時接受ICD及CRT組患者的生存質量以及心功能的狀態較前者改善。此外，CRT患者在短短3個月內舒張末期和收縮期容積降低，顯示其對左心室逆向重塑征象。上述結果表明CRT治療能顯著改善心衰患者的心功能及生存質量，降低心衰患者病死率及再住院率。CRT作為藥物治療的替代和輔助，是頑固性及難治性心衰治療史上的一大轉機，但目前適應證范圍、評價手段、參數確定、最佳電極位置的放置等有待進一步臨床研究。

7 心臟收縮調節治療(CCM)

CCM的作用機制是促進人心肌組織異常表達的基因及蛋白向功能正?；D變，促使心衰中異常調節的基因正常化，而這些基因在細胞內鈣處理、心肌能量的有效利用和心肌收縮功能中起著關鍵性作用。此外，CCM還能使異常的心肌磷酸化關鍵蛋白正?；?，具有正向調節鈣循環和心肌收縮蛋白信號通路的作用。CCM適應于EF降低和QRS持續時間正常或輕度延長的患者，是心力衰竭患者中不符合CRT標準的一種替代療法。已有臨床研究經證實CCM可以逆轉心室的病理性重構，升高EF，降低LVEDV、LVESV 、LVEDP，改善心功能，提高心衰患者的生存質量。