腎細胞癌脊柱轉移的治療方法研究進展

韓秀鑫，王國文，劉樂樂，張超，李麗麗，張艷婷

(1天津醫科大學腫瘤醫院，天津300060；2國家腫瘤臨床醫學研究中心；3天津市腫瘤防治重點實驗室；4天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心)

腎細胞癌(RCC)是起源于腎實質泌尿小管上皮系統的惡性腫瘤，發病率占腎臟惡性腫瘤的80%～90%。對于早期發現的腎癌患者進行原發病灶的切除是可以治愈的，但是由于腎細胞癌早期缺乏明顯的臨床表現，臨床很多患者在確診腎癌時往往已經是中晚期。骨是RCC第2常見的轉移部位，其中脊柱轉移約占RCC骨轉移的40%。脊柱的解剖結構及血供的血流特征，以及椎體內存在永久的造血組織，使得這一區域成為RCC的易轉移部位。RCC脊柱轉移后中位生存期10～24個月[1, 2]。RCC脊柱轉移常常導致椎體的病理性骨折或引起脊髓壓迫，臨床表現為疼痛甚至頑固性疼痛、脊髓或神經根損傷、脊柱不穩、括約肌功能障礙等癥狀，嚴重影響患者的生活質量[3]。RCC脊柱轉移的治療目標不同于原發骨腫瘤，其主要目的是減輕疼痛，保留或恢復神經功能，預防病理性骨折，增加脊柱的穩定性從而改善生活質量，而不是單純增加患者生存期[4]。RCC脊柱轉移患者的預后相比于四肢骨轉移者更差。多學科綜合治療是目前RCC脊柱轉移的主要治療模式，治療方案的選擇包括對癥止痛、皮質激素、放射治療、微創或外科手術治療以及這些方法的聯合治療。現將RCC脊柱轉移的治療研究進展綜述如下。

1 非手術治療

1.1 藥物治療 傳統的干擾素或(和)IL-2治療轉移性RCC的客觀反應率僅為5%～27%。隨舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、替西羅莫司等靶向藥物在轉移性RCC中的應用，RCC患者的預后得到明顯改善，轉移性RCC的無進展生存率也得到顯著提高。一項含有1 110例腎透明細胞癌轉移患者的大型隨機對照試驗研究結果顯示帕唑帕尼治療組和舒尼替尼治療組的無進展生存期分別是8.4個月和9.5個月，總反應率分別是31%和25%，兩藥治療效果類似，但在安全性上帕唑帕尼的并發癥更少[5]。Motzer等[6]研究發現，應用帕唑帕尼和舒尼替尼治療的RCC脊柱轉移患者中位總生存時間沒有顯著差異。 二膦酸鹽能夠抑制破骨細胞介導的溶骨作用，目前已成為臨床治療腫瘤骨轉移的的常用藥。Lipton等[2]的一項包含74例RCC骨轉移患者隨機對照研究表明，與安慰劑組比較唑來膦酸組骨相關事件發生比例小、骨相關事件平均發生率低、骨轉移瘤的中位進展時間長，但該研究同時指出，應注意二膦酸鹽治療所引起的骨疼痛、惡心、貧血及嘔吐等不良作用。核因子κB受體活化因子配體(RANKL)藥物地諾單抗也已經開始用于治療骨轉移瘤，但是一項包含1 690例骨轉移瘤患者的隨機對照研究表明[7]，地諾單抗治療組相對于唑來膦酸治療組并沒有明顯的優勢，地諾單抗應用簡單且不需要劑量調整及監測腎功能，但其低血鈣發生率要高于唑來膦酸治療組。有研究指出二膦酸鹽不但能夠明顯減少骨相關事件發生率，而且能夠明顯延長RCC脊柱轉移的進展時間[8]。

1.2 放療 早期的隨機對照研究表明RCC術后放療組與對照組在復發率及生存期方面沒有明顯差異，因此臨床曾經一度認為RCC是放射抵抗。隨著對RCC放療研究的不斷進展，最新研究[9]表明RCC可能并不是腫瘤放射抵抗，而是對于高劑量敏感。對于脊柱穩定并且無脊髓受壓患者應用放射治療可以有效緩解患者疼痛癥狀，但是脊髓的低劑量的耐受特性，限制了腫瘤治療劑量的增長。盡管傳統的放療在新輔助或輔助放療中所起的作用很小，但是由于立體放射治療具有精確定位、調強適形及高劑量等特性，使其能在增加放射劑量同時更加精確的將放射局限在腫瘤病灶而不損害脊髓。Svedman等[10]對30例RCC轉移或身體狀況差無法進行手術患者進行立體放射治療，結果顯示57例脊柱轉移瘤69處病灶(其中腎癌18例)應用和未應用分離手術的患者進行立體定向放療進行了研究，其中48處病灶進行了單純放療，21處病灶在分離手術后進行放療，研究結果顯示病變縮小或者未有變化的患者為91.3%，Frankel分級改善或者保持穩定的比例為98.6%。對于脊柱轉移瘤患者無論是單獨進行放療或是分離手術后進行放療均能夠有效控制腫瘤，同時能夠保持或者改善患者的神經功能。另一項研究[8]對腎癌脊柱轉移應用立體定向放射治療進行了Meta分析研究，結果指出41%～95%的患者局部疼痛得到了明顯的改善，1年的局部控制率達到71.2%～85.7%，相比傳統的外照射治療，有明顯的改善，但是椎體壓縮性骨折的發生率達到16%～27.5%，局部控制率可達98%，與以往報道的局部控制率90%相一致，且立體放射治療相對毒性較低，但治療巨大腫瘤時應注意評估相關器官的損害風險。Bate等[11]研究發現，存在脊髓壓迫的患者行病灶分離術后放療，治療效果優于單純放療者。立體放射治療可有效控制RCC脊柱轉移、緩解疼痛，改善患者生活質量[12]。

2 手術治療

2.1 開放手術治療 對于非脊柱轉移的RCC患者而言，腫瘤直徑是術中失血的獨立危險因素。因此非脊柱轉移的RCC患者開放手術中強調腫瘤完整切除，以便控制術中出血量。血運豐富的RCC脊柱轉移瘤手術切除過程中出現大出血幾率明顯高于非脊柱轉移RCC者。為有效減少術中出血量，RCC脊柱轉移者常選擇術前選擇性動脈栓塞治療以減少術中出血量[13～15]。

Manke等[14]對腎癌脊柱轉移患者應用聚乙烯醇顆粒進行術前栓塞，以評估術前栓塞對術中出血的影響，栓塞后2天進行外科手術，栓塞組中17例患者20個節段進行栓塞，對照組中10例患者11個節段未進行栓塞，其中栓塞組術中平均出血量為1 500 mL，而對照組術中平均出血量為5 000 mL，因此對于具備條件的腎癌脊柱轉移患者為減少術中出血，建議患者術前行選擇性動脈栓塞治療；即便對于術前血管部分進行栓塞的患者術中出血量也明顯降低。Griessenauer等[15]對脊柱腫瘤術前栓塞進行了Meta分析研究，研究納入了1 305例患者，其中腎透明細胞癌脊柱患者需要進行術前栓塞的患者占47.4%，應用栓塞后能夠完全阻斷腫瘤血運的患者比例為68.3%，研究認為對于脊柱腫瘤患者進行手術應用術前栓塞可以有效降低術中出血量，是一種安全有效的輔助治療方法。

早期研究[16]認為RCC脊柱轉移的患者不適合手術治療，因此臨床常用皮質激素或放療進行姑息性治療。早期Gilbert等[16]進行的一項含有235例脊柱轉移患者(放療敏感54例；放療不敏感181例，其中腎癌17例)的研究中，對65例患者進行手術聯合放射治療，170例進行單獨放射治療，發現兩種方法的治療效果沒有明顯差異，兩種治療方法都能夠使患者獲益，但放療不敏感的治療效果較差，放療的效果與進行椎板減壓的臨床療效相一致。脊柱轉移瘤引起的急性脊髓壓迫常用椎板減壓來治療，然而大部分轉移瘤的位置在椎體，單純去除椎板部分往往不能夠完整切除腫瘤及完全解除脊髓壓迫，并且還會造成脊柱不穩。由于放療效果并不能夠維持很長時間，因此對放療不敏感的脊柱轉移瘤，選擇手術治療還是放療一直存在爭議。Sundaresan等[17]對110例(其中包含11例RCC)脊柱轉移瘤伴有脊髓壓迫的患者進行椎板減壓或椎體部分切除并行椎板內固定，結果發現手術治療可解除患者椎板壓迫情況、重建脊柱穩定性，80%以上的患者可有效改善神經功能狀況、緩解疼痛。RCC脊柱轉移的患者進行手術治療的目的是局部控制腫瘤的同時保留脊髓的功能。

豐富的血管使得RCC脊柱轉移瘤的分塊切除極其困難。隨著影像技術、術前栓塞技術及內固定技術的發展，使得RCC脊柱轉移灶的徹底切除成為可能。RCC脊柱轉移患者手術切除病灶后并行內固定穩定，有利于緩解疼痛，改善患者神經功能。Jackson等[1]對79例RCC脊柱轉移患者的107處病灶進行了腫瘤切除術，其中76例采用內固定重建脊柱穩定性。結果顯示89%的患者疼痛得到了明顯改善，65%的患者神經功能得到了改善。Patchell等[18]進行的一項多中心隨機臨床對照研究，結果顯示對于轉移瘤壓迫脊髓患者行手術聯合放療療效明顯優于單純進行放療，神經功能維持狀況明顯優于單純放療組，并且發現手術患者維持行走能力明顯長于單純放療。因此，具備手術指正的脊柱轉移瘤的患者應該積極采取手術治療。

孤立性脊柱轉移瘤的治療金標準是En bloc切除，脊柱轉移瘤治療范圍包括壓迫或未壓迫脊髓的穩定性重建到腫瘤的En bloc切除。盡管En bloc切除不能夠徹底的治愈，但是能夠最大限度的降低局部復發率。研究[19]認為RCC孤立性脊柱轉移的患者進行完整切除孤立性轉移灶可能潛在延長患者生存時間。Boriani等[20～23]認為，手術切除腫瘤有益于腫瘤局部控制，改善患者預后。手術切除邊緣是否有腫瘤殘存和足夠的手術范圍是手術的關鍵，術前明確腫瘤邊界及手術分期有利于手術方案的最優選擇。Mosele等[8]認為，對于未涉及內臟器官轉移的RCC孤立性骨轉移患者行En bloc手術可以獲得較好的預后，而對于伴有一處或者多處病理性骨折以及神經損傷的患者則預后較差。

2.2 微創手術治療 伴有溶骨性破壞的脊柱轉移瘤患者主要臨床表現為嚴重甚至頑固性疼痛，嚴重影響患者生活質量。微創手術治療在減輕脊柱轉移瘤患者的疼痛、改善功能及提供脊柱穩定性方面效果較好。微創手術常被用于一般情況較差、存在難以忍受的疼痛、無神經壓迫癥狀、對開放手術不能耐受的RCC脊柱轉移瘤患者。目前常用的微創手術包括經皮椎體成形(PVP)、經皮球囊擴張椎體成形術(PKP)、低溫消融及射頻消融(RFA)等，對于復雜脊柱轉移瘤可行椎體成形聯合射頻消融、體外放射治療，術中放射治療有時也可被選擇進行[24,25]。微創手術治療可以使壓縮椎體恢復高度，快速減輕疼痛，恢復快并且并發癥發生率低等優點。

經皮椎體成形術緩解疼痛機制主要包括釋放熱量破壞臨近神經以及增加脊柱的穩定性。一項包含431例脊椎骨折患者的隨機對照研究[26,27]表明，經皮椎體成形治療脊椎骨折安全有效，并且能快速減輕疼痛，改善患者生活質量其常見并發癥包括骨水泥滲漏造成脊髓壓迫及肺栓塞。盡管經皮球囊擴張椎體成形術改進經皮椎體成形術的局限，可以恢復椎體高度，改善Cobb 角，減少骨水泥滲漏率的風險，但是對于脊柱惡性腫瘤患者應該慎用經皮球囊擴張椎體成形術，因在球囊擴張過程中有擠壓腫瘤致腫瘤播散的可能，同時對于椎體后皮質有破損的患者可能導致腫瘤進入椎管壓迫脊髓進而產生神經癥狀。

射頻消融術可以殺滅不能徹底切除的脊柱轉移瘤而不損傷周圍正常組織，其疼痛減輕機制可能是通過破壞骨中的感覺神經纖維而抑制疼痛傳遞，減小腫瘤體積從而減少神經刺激因子的產生，抑制破骨細胞活性，進而能夠有效減輕疼痛，明顯減少對止疼藥物的應用。盡管射頻消融能夠減小腫瘤的體積及緩解疼痛，但是其并不能恢復椎體高度，也不能防止病理性骨折發生。一項包含26例脊柱轉移瘤(其中2例RCC)的研究[28,29]發現射頻消融聯合椎體成形是安全的、有效的，其能夠有效減輕疼痛，治療后6個月未出現相關并發癥及局部腫瘤復發，但應注意骨水泥注入的量、注射位置及射頻消融溫度。

綜上所述，RCC脊柱轉移的治療目的是減輕疼痛，保留或恢復神經功能，預防病理性骨折，增加脊柱的穩定性從而改善患者生活質量。RCC脊柱轉移主要有非手術治療和手術治療兩種。非手術治療主要包括藥物治療、放療，靶向藥物(舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、替西羅莫司)、 二膦酸鹽、地諾單抗是常用的RCC脊柱轉移治療藥物；立體放射治療可有效控制RCC脊柱轉移、緩解疼痛，改善患者生活質量。手術治療包括開放手術治療和微創手術治療。RCC脊柱轉移者常選擇術前選擇性動脈栓塞治療以減少術中出血量，RCC脊柱轉移手術切除病灶后并行內固定穩定，有利于緩解患者，改善神經功能。微創手術常被用于一般情況較差、存在難以忍受的疼痛、無神經壓迫癥狀、對開放手術不能耐受的RCC脊柱轉移瘤患者。目前常用的微創手術包括經皮椎體成形、經皮球囊擴張椎體成形術、低溫消融及射頻消融等。RCC脊柱轉移治療的療效評估尚需多中心大樣本隨機對照研究進一步評估，同時RCC脊柱轉移的標準治療方案制定還有待進一步研究。

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