疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化臨床應用概述

張 濤，張 斌*，吳 眉，朱曉駿，史運峰，劉 梅

（1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203；2.上海市第七人民醫院，上海 200137）

乙肝后肝硬化主要是由乙肝病毒（HBV）感染導致肝實質的損害，大量炎癥因子釋放引起肝星狀細胞（HSC）活化，大量細胞外基質（ECM）沉積，纖維組織增生，出現肝小葉結構的改變，是慢性乙型肝炎（CHB）發展的晚期階段。全世界約有慢性乙型肝炎病毒感染者2.4億人[1]。每年CHB患者肝硬化發生率為 2%～10%，代償期肝硬化進展為失代償期肝硬化的患者為 3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率僅為14%～35%[2]。

目前抗病毒治療是乙肝后肝硬化治療的首要方法，替諾福韋和恩替卡韋是首選或優先選用的抗病毒藥物[3]，其對肝纖維化/肝硬化的逆轉率為51%～74%[4]。西醫尚無抗纖維化的化學藥物應用于臨床，中醫藥抗纖維化有多層次、多環節綜合調理的特點，能夠降低乙肝后肝硬化的發生率，延長肝硬化的出現時間，并能一定程度上減少失代償期乙肝后肝硬化的發生率[5-6]。中醫學認為，本病病位在肝，逆傳至脾，日久及腎，可見“疏肝健脾法”應貫穿治療的始終，肝病實脾，肝脾同治，既體現了中醫理論的整體觀念，也體現了治未病的理論精華。本文從“疏肝健脾”的角度簡述乙肝后肝硬化的治療效果與進展，以期為乙肝后肝硬化的治療提供理論依據。

1 中醫學對乙肝后肝硬化的認識

傳統中醫學并無“乙肝后肝硬化”病名，臨床上依據癥狀特點多以“脅痛”“積聚”“鼓脹”等病證辨證論治。乙肝后肝硬化的形成多因濕熱疫毒侵襲肝臟，濕性黏滯，毒邪難除，引起肝郁氣滯，疏泄無常，肝病橫逆犯脾，脾胃運化失常，病情進一步進展則氣血虧虛，絡脈瘀阻，病程日久及腎，出現肝腎陰虛和脾腎陽虛等病證。本病屬本虛標實，虛實夾雜，氣虛血瘀。脾土衰敗為病機之本，濕熱邪毒為致病之標[7]。陳建杰[8]將肝硬化證型分為肝郁脾虛證、濕熱蘊結證、水濕困脾證、瘀血內結證、脾腎陽虛證和肝腎陰虛證，并提出“顧護中州，貫穿始末”的治療思想。郭志忠等[9]提出乙肝后肝硬化的病機因素以脾虛、氣滯、濕熱為主，脾氣虛貫穿于疾病的始終，多與氣滯、濕熱因素夾雜致病。研究[10]顯示乙肝后肝硬化證候因子以血瘀證（24.85%）、脾氣虛證（19.28%）和肝郁脾虛證（14.91%）三者所占比例最多，肝病多傳之于脾，中焦之氣不足，易出現氣虛血瘀，治療宜疏肝健脾。濕熱疫毒蘊結中焦，氣機升降失常，肝脾兩傷，氣虛瘀滯，水濕內停，形成腹水，肝郁血瘀是其源，脾胃氣虛是其本，治當以疏肝健脾為基本治法[11]。

2 各醫家對疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化的見解

2.1 肝病實脾 肝屬木，木曰曲直，脾屬土，土曰稼穡，土得木而達，木賴土以培之，《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾。” 國醫大師裘沛然[12]認為肝硬化屬肝脾同病，慢性肝炎引起的肝硬化，早期濕熱偏盛，困遏脾土，土困木郁；木旺乘土，氣血生化乏源，肝木亦失于濡養，兩者相生相克。田成慶等[13]在慢性肝病的治療中特別注重“疏肝”，肝無補法，順其性謂之補，肝主疏泄，調場全身氣機，不拘泥于一臟一腑的限制，從肺、脾、胃等多臟腑調暢氣機。郭淑云[14]認為肝硬化“病發于肝，治重在脾”，肝硬化代償期治療尤其重視健脾與養血，脾氣健則氣血足，陰血盛則肝氣暢，肝氣以疏為補。常占杰[15]治療肝硬化腹瀉注重實脾與養肝，具體治以疏肝理氣、益氣養血、健脾化濕、溫健脾陽、消食導滯等，實脾是肝病治療的基礎之法，且為關鍵之法。

2.2 未病先防，既病防變 肝病實脾是中醫治療慢性肝病的理論精華，充分體現了中醫治未病的思想，健脾貫穿于肝病治療的始終，對乙肝后肝硬化的治療有重要指導意義[16]。《黃帝內經》曰：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂。”有學者[17]對肝硬化常用藥進行研究分析，肝硬化代償期的治療涉及中藥195味，其中核心藥物為白術、 茯苓、丹參、黨參、白芍、當歸、鱉甲、柴胡、郁金、桃仁，功效以養血疏肝，健脾益氣，化瘀軟堅為主，失代償期肝硬化涉及275味中藥，核心藥物為白術、茯苓、大腹皮、黃芪、丹參、澤瀉、豬苓、當歸、鱉甲、黨參，體現了健脾化濕、活血軟堅之法。中醫藥治療肝硬化的藥物性味以甘味最多，占全部用藥藥味的33.96%，多歸脾經，有健脾之效，此外苦、辛味兩者占51.82%，多歸肝經，有行氣活血之效，在肝硬化的臨床實際治療中亦重視疏肝健脾法的應用[18]。

3 疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化的臨床療效

疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化，疏肝不外乎理氣、養血、活血，健脾多以益氣、溫中、化濕之法，肝氣暢達，脾氣健運，則“正氣存內，邪不可干”。在臨床研究中發現，疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化主要通過以下幾種途徑：1）疏肝健脾法能夠抑制乙肝病毒復制，促進肝功能的恢復，延緩甚至逆轉肝硬化。王志偉等[19]運用疏肝健脾活血方（黃芪、當歸、柴胡、白芍等）治療乙肝后肝硬化，觀察組患者HBV-DNA定量明顯減少，肝功能和肝纖維化指標包括透明質酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原肽（PC Ⅲ）等顯著改善，結果均優于對照組。2）疏肝健脾法通過調節免疫，抑制炎癥反應，促進肝臟修復，改善患者的肝硬化程度。朱正之等[20]運用健脾疏肝方（黨參、黃芪、柴胡、郁金等）治療乙肝后肝硬化，觀察組CD3、CD4、CD4/CD8水平升高，CD8水平下降明顯，結果優于對照組，肝纖維化指標均低于對照組，觀察組患者免疫功能提高，肝纖維結締組織增生減少。周全等[21]應用疏肝健脾湯（柴胡、陳皮、人參、黃芪等）治療乙肝后肝硬化患者53例發現，患者白介素-21（IL- 21）、白介素-22（IL- 22）、白介素-31（IL-31）和轉化生長因子 -β1（TGF-β1）水平及肝纖維化模型 FibroTest（FT）參數均顯著低于對照組，疏肝健脾法能夠降低患者炎癥因子水平，改善患者的纖維化程度。3）疏肝健脾法能夠促進肝細胞外基質的降解，減少纖維組織增生，改善患者肝硬化的程度。李佳楠等[22]運用健脾疏肝湯（黨參、白術、柴胡、郁金等）治療乙肝后肝硬化，患者基質金屬蛋白酶（MMP）-2水平明顯升高，金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）-2水平顯著下降，同時肝纖維化指標得到改善，因此疏肝健脾法能夠通過調節MMP-2和TIMP-2的水平，促進肝細胞外基質的降解而發揮抗纖維化的作用。

姚希賢等[23]提出重用丹參和黃芪等益氣活血中藥治療慢性肝炎和肝纖維化的思想，舒肝健脾中藥能夠改善肝細胞炎癥和肝臟纖維化程度。在疏肝活血、健脾益氣的同時佐以溫脾之藥能夠更好的改善乙肝后肝硬化患者的臨床癥狀。肖德梅[24]應用溫脾疏肝湯（人參、干姜、柴胡、枳實等）治療乙肝后肝硬化患者30例，觀察組臨床療效、肝功能及肝纖維化指標的改善均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），這表明疏肝溫脾法能夠改善肝硬化患者肝纖維化水平和臨床癥狀。乙肝后肝硬化失代償期患者常出現肝硬化腹水，在疏肝健脾的基礎上佐以化濕利水，能夠使患者尿量增加，腹圍明顯縮小，體重減輕，提高患者的生活質量[25]。

4 疏肝健脾法治療乙肝后肝硬化的實驗研究

研究表明，肝纖維化和早期肝硬化可通過及時治療而改善或逆轉。秦秀娟等[26]研究發現，疏肝健脾法能夠改善CCL4誘導的肝纖維化大鼠肝臟損傷，抑制α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達，阻斷HSC活化，減少ECM沉積，有很好的抗纖維化作用。姜輝等[27]研究發現，疏肝健脾法能夠下調2-羥基丁酸水平，調節機體能量代謝、下調β-丙氨酸、胞嘧啶水平，調節糖、脂肪及蛋白質的代謝，對CCL4誘導的肝纖維化大鼠有保護作用，使肝臟紊亂的代謝譜回歸正常。此外，疏肝健脾法治療肝硬化模型大鼠能夠增加胃動素（MTL）和胃竇及空腸胃動素受體（MTL-R）表達，促進胃腸蠕動，調節腸道菌群，降低內毒素水平，促進肝功能恢復，改善胃腸功能[28]。

5 小結

中醫在乙肝后肝硬化的治療過程中疏肝與健脾共舉，“未病先防，既病防變”，扶正與祛邪兼顧。疏肝健脾法能夠抑制病毒復制，減輕肝臟炎癥反應，調節機體免疫，減少肝纖維組織的增生，改善患者的臨床癥狀和肝硬化的程度。中醫藥治療乙肝后肝硬化的臨床療效仍缺乏多中心、大樣本的臨床實驗及循證醫學證據，中藥復方成分較為復雜，若能篩選出有效的單味中藥以及藥物配伍，建立中醫藥的規范化治療方案，將更有利于臨床推廣。因此應進一步深入研究中藥治療本病的有效成分、經典配伍及多環節作用機制，以期能夠研制出療效確切、機制明確、便于推廣的新型中藥。