蛋白琥珀酸鐵聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素對(duì)早產(chǎn)兒貧血及HIE的療效觀察

呂國(guó)鋒

(萊蕪市婦幼保健院兒科，山東 萊蕪 271100)

幾乎所有早產(chǎn)兒都會(huì)出現(xiàn)貧血，且胎齡越小，體重越低, 貧血發(fā)生愈早,程度越重，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。貧血可致早產(chǎn)兒各臟器發(fā)育差, 生長(zhǎng)遲緩，易感染。對(duì)早產(chǎn)兒重度貧血的治療，多給予輸血治療，近年來(lái)紅促細(xì)胞生成素的及早介入對(duì)早產(chǎn)兒貧血進(jìn)行防治，取得了一定的效果。本研究通過(guò)對(duì)HIE早產(chǎn)兒應(yīng)用蛋白琥珀酸鐵及重組人促紅細(xì)胞生成素(rHu-EPO)，觀察其對(duì)早產(chǎn)兒貧血的防治作用和對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響。

我們從2015年12月至2016年6月運(yùn)用蛋白琥珀酸鐵及rHu-EPO防治早產(chǎn)兒貧血及HIE，效果明顯，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年12月至2016年6月收治的符合HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的早產(chǎn)兒56例，胎齡32～36周，出生體體重1000～2000g，其中男30例，女26例。出生時(shí)無(wú)貧血、溶血、嚴(yán)重感染及先天性疾病，病情相對(duì)穩(wěn)定。隨機(jī)分為兩組：實(shí)驗(yàn)組28例，對(duì)照組28例，兩組早產(chǎn)兒在性別、胎齡、出生體重、出生時(shí)紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、網(wǎng)織紅細(xì)胞(Ret)等方面比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 兩組綜合治療方法相同，維持體溫、血糖、血壓、血氧等內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對(duì)癥支持治療主要包括抗感染、靜脈營(yíng)養(yǎng)、病理性黃疸的給予藍(lán)光照射等治療。兩組早產(chǎn)兒均于出生1周后同時(shí)給與口服VitE 5mg/d、葉酸5mg/kg.d、鐵元素5mg/kg.d(對(duì)照組給予多維鐵，實(shí)驗(yàn)組給予蛋白琥珀酸鐵)，肌注維生素B12 100μg/w，共5周。在此基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組于生后1周予 rHu-EPO(山東阿華生物藥業(yè)有限公司，批號(hào)S20030021)250IU/kg/次，隔日1次，每周3次，皮下注射，共5周。

1.3 評(píng)判指標(biāo) 兩組早產(chǎn)兒均于治療前、治療后1w、3w、5w查紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血紅蛋白等的變化。兩組早產(chǎn)兒糾正胎齡40周時(shí)做新生兒行為神經(jīng)測(cè)定( NBNA )及體重測(cè)量，以了解其神經(jīng)系統(tǒng)及整體發(fā)育情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒出生后RBC和Hb均逐漸下降，約在生后前兩周下降幅度最大，但實(shí)驗(yàn)組下降程度較對(duì)照組明顯低，兩組對(duì)比有顯著性差異(RBC:t1w=4.62,t3w=3.96,t5w=5.03；Hb:t1w=6.87,t3w=8.40,t5w=5.69)。兩組早產(chǎn)兒生后Ret逐漸下降，于第2～3周開(kāi)始明顯回升，約第3周左右到達(dá)最高水平，之后再次下降，各治療階段實(shí)驗(yàn)組均高于對(duì)照組(t1w=4.21,t3w=5.02,t5w=5.34)，并且輸血率較對(duì)照組低(x2=5.42)，兩組對(duì)比有顯著性差異(P<0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組早產(chǎn)兒RBC(×109)、Hg(g/l)、Ret(%)的變化

表2 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組早產(chǎn)兒輸血率對(duì)比

2.2 兩組早產(chǎn)兒在糾正胎齡40周時(shí)做NBNA(t=4.12)及體重(t=10.63)測(cè)量，實(shí)驗(yàn)組均明顯高于對(duì)照組P<0.05，見(jiàn)表3。

表3 糾正胎齡40周時(shí)對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組早產(chǎn)兒NBNA及體重(g)的變化

3 討論

貧血是早產(chǎn)兒的常見(jiàn)疾病，可累及其他系統(tǒng)的發(fā)育，嚴(yán)重者可影響早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量[1]。研究表明導(dǎo)致早產(chǎn)兒貧血的主要因素是EPO產(chǎn)生不足，早產(chǎn)兒EPO的產(chǎn)生部位在肝臟，肝臟對(duì)缺氧的敏感性較腎臟差，不能及時(shí)產(chǎn)生EPO，并且早產(chǎn)兒EPO的清除率大于足月兒。而EPO的主要功能是促進(jìn)紅細(xì)胞分化和成熟，抑制紅系祖細(xì)胞凋亡，刺激紅系向成熟紅細(xì)胞增殖分化。這為rHu-EPO防治早產(chǎn)兒貧血提供了理論依據(jù)[2]。所有早產(chǎn)兒出生后前幾周均有血紅蛋白下降, 而且胎齡越小,體重越低, 貧血出現(xiàn)越早， 程度越重, 持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。因?yàn)樵绠a(chǎn)兒貧血多發(fā)生在生后 3～ 8周, 但EPO作用緩慢, 一般在治療后 2- 3周顯效。我們根據(jù)國(guó)內(nèi)外臨床已有的經(jīng)驗(yàn), 采用普遍認(rèn)可的最適劑量 750U /( kg. w )，在生后 1周內(nèi)即開(kāi)始治療, 結(jié)果明顯減少了該組早產(chǎn)兒貧血發(fā)生率，兩組對(duì)比差異顯著。這表明 rHu-EPO防止早產(chǎn)兒貧血療效確切[3]。Ret增減可反映骨髓造血功能的盛衰, 據(jù)報(bào)道 Ret是 rHu- EPO療效最敏感的指標(biāo)。本研究所有患兒均及時(shí)補(bǔ)充了造血原料，只有實(shí)驗(yàn)組早產(chǎn)兒在生后1周應(yīng)用rHu-EPO，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組患兒RBC及Hg雖下降，但比對(duì)照組下降幅度小，這表明rHu-EPO防治早產(chǎn)兒貧血較單純補(bǔ)充造血原料治療貧血效果顯著。

早產(chǎn)兒由于鐵儲(chǔ)備低，補(bǔ)充鐵劑治療尤為關(guān)鍵。蛋白琥珀酸鐵和多維鐵均為臨床治療缺鐵性貧血效果肯定的非離子狀態(tài)的復(fù)合鐵制劑，但有關(guān)防治早產(chǎn)兒貧血的報(bào)道并不多見(jiàn)，尤其是蛋白琥珀酸鐵口服溶液，因此，本研究選擇蛋白琥珀酸鐵和多維鐵進(jìn)行對(duì)照研究口服鐵劑防治早產(chǎn)兒貧血的有效性和安全性。

Berglund 等的研究亦顯示鐵劑補(bǔ)充可減少低出生體重兒發(fā)生缺鐵性貧血的風(fēng)險(xiǎn)；補(bǔ)充鐵劑可以提高早產(chǎn)兒和低出生體重兒鐵狀態(tài)相關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)，降低鐵缺乏和缺鐵性貧血的患病率[4]。由此可見(jiàn)，鐵劑補(bǔ)充可改善早產(chǎn)兒尤其是 VLBWI 的鐵代謝狀況，低缺鐵性貧血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)充蛋白琥珀酸鐵可維持早產(chǎn)兒的 Hb 在同月齡的正常水平。并且蛋白琥珀酸鐵較多維鐵口味好，易吸收，因此，對(duì)于早產(chǎn)兒而言，服用蛋白琥珀酸鐵更有效。

早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，容易出現(xiàn)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞、突觸形成異常、神經(jīng)傳遞異常等，導(dǎo)致缺氧缺血性腦病、腦室周圍白質(zhì)軟化等各種腦損傷。研究發(fā)現(xiàn)EPO及受體在正常腦組織中均有表達(dá)，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育有重要作用[5]。動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)EPO對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，主要是減少缺氧缺血性腦損傷，減少腦細(xì)胞的凋亡，保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞的生成等[6]。早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生除與早產(chǎn)兒自身因素如未成熟腦血管 /室管膜解剖缺陷、少突膠質(zhì)細(xì)胞及軸突發(fā)育不完善、生長(zhǎng)因子等內(nèi)源性保護(hù)因子缺如等有關(guān)外, 還與感染、缺氧缺血再灌注所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)及發(fā)育不成熟有關(guān)的神經(jīng)元壞死、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞、突觸形成異常、神經(jīng)傳遞異常等導(dǎo)致有關(guān)[7,8]。EPO有直接的抗凋亡作用和延遲的神經(jīng)保護(hù)作用、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、誘導(dǎo)血管生成作用、通過(guò)調(diào)節(jié)多能干細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞的生成和遷移到破壞、壞死的神經(jīng)組織,可以對(duì)抗上述早產(chǎn)兒的腦損傷[9]。我們?cè)谘芯吭O(shè)計(jì)中所以早期應(yīng)用EPO, 除了考慮到 EPO治療貧血要在 EPO應(yīng)用后2周左右見(jiàn)效外, 另一個(gè)主要的原因就是考慮到早期應(yīng)用 EPO對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷的早期治療。本研究在應(yīng)用 EPO治療后, 通過(guò)新生兒行為神經(jīng)測(cè)定來(lái)評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育情況, 治療組早產(chǎn)兒的 NBNA得分均值是 38.56±3.85, 對(duì)照組早產(chǎn)兒 NBNA得分35.23±1.70，P<0.05, 差異有顯著性, 說(shuō)明 EPO對(duì)早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育確有促進(jìn)作用。分析其原因可能有：rHu- EPO可能通過(guò)早產(chǎn)兒發(fā)育不完善的血腦屏障, 從而對(duì)未成熟腦有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)和發(fā)育促進(jìn)作用。rHu-EPO可以通過(guò)糾正早產(chǎn)兒貧血改善氧供, 尤其是需氧量大的腦組織的氧供。rHu-EPO可通過(guò)糾正早產(chǎn)兒貧血改善其全身各組織器官的功能狀態(tài)并促進(jìn)其發(fā)育, 從而促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。本研究通過(guò)對(duì)HIE早產(chǎn)兒早期應(yīng)用rHu-EPO，在糾正胎齡 40 周時(shí)的 NBNA 評(píng)分明顯高于對(duì)照組，表明對(duì)早產(chǎn)兒有神經(jīng)保護(hù)作用，與目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究結(jié)果基本一致。同時(shí)患兒體重增長(zhǎng)較對(duì)照組明顯，考慮患兒貧血及神經(jīng)癥狀減輕后，胃腸功能等其他系統(tǒng)均有好轉(zhuǎn)，患兒營(yíng)養(yǎng)的攝入和利用均可提升，有助于整體情況的發(fā)育。

綜上所述，蛋白琥珀酸鐵聯(lián)合rHu-EPO對(duì)早產(chǎn)兒貧血和HIE均有良好療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng), 故非常值得臨床推廣采用。

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