載脂蛋白E基因多態性與心血管疾病關系的研究進展

胡艷清，馬建群

(1濟南大學·山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南250029；2山東省醫學科學院附屬醫院)

心血管疾病是臨床常見疾病，近年來其發病率逐年升高。研究證實，多種內在遺傳因子和外在環境因素及其兩者間的相互作用共同參與了心血管疾病的發生發展。脂質代謝紊亂是心血管疾病的重要危險因素,載脂蛋白E(ApoE)基因是研究較多的脂質相關基因，其編碼的異構體與受體的親和性以及代謝速率影響個體間血脂水平[1]，在脂類代謝及維持膽固醇平衡等方面發揮著關鍵作用，同時參與動脈粥樣硬化(AS)、心肌梗死(MI)、高血壓、心力衰竭等心血管疾病的病理生理過程。現將ApoE基因多態性與心血管疾病的關系研究進展作一簡要綜述。

1 ApoE簡介

ApoE是由299個氨基酸組成分子量為34 kD的磷脂糖蛋白，主要存在于乳糜微粒及其殘骸、極低密度脂蛋白(VLDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)和部分高密度脂蛋白(HDL-C)表面，也有一部分在血液中與 ApoAⅡ形成復合體，65%～70% ApoE由肝臟合成，腦組織、腎臟、腎上腺、脾臟、性腺、皮膚以及巨噬細胞等也可少量合成[2]，可參與抗氧化、免疫調節，也可作為血管再生和腫瘤細胞增殖的調節因素，并對部分脂肪酶具有激活作用[3]。ApoE基因位于19號染色體長臂，由3 697個核苷酸組成，屬于常染色體顯性遺傳基因，且具備顯著遺傳多態性，含有3種等位基因(E2、E3、E4)，產生6種基因型：3 種純合子(E2/2、E3/3、E4/4)和 3 種雜合子(E2/3、E2/4、E3/4)，編碼三種異構體ApoE2(E2/2和E2/3)、ApoE3(E3/3和E2/4)、ApoE4(E3/4和E4/4)。研究發現，ApoE基因多態性存在種族、地域差異，但各人群均以E3/3基因型最常見，E3等位基因頻率最高[4]。ApoE 三種等位基因堿基序列的差異引起氨基酸排列順序及蛋白質構象改變，使得三種異構體與受體的親和力不同，最終導致不同表型ApoE在脂質代謝及心、腦、腎疾病中發揮不同的作用。

2 ApoE基因多態性與血脂

研究表明，ApoE作為受體及受體相關蛋白的配體參與調節細胞對脂蛋白的攝取，影響脂質吸收、內源性合成及轉運代謝過程，在膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的新陳代謝中發揮著重要作用[5]。劉國棟等[6]對血脂異常患者的研究發現，E2組TG濃度均值較E3、E4組高，LDL-C濃度均值低于E3、E4組，E4組TC、LDL-C濃度均值較E2、E3高，而三組間TG、LDL-C濃度無差異，指出不同ApoE基因型間血脂水平存在差異。Zende等[2]報道動脈粥樣硬化患者中，E3/3和E4/4 攜帶者血清TC、LDL-C、VLDL-C、TG水平升高，HDL-C水平降低，E2/3和E3/4攜帶者血清TC、LDL-C水平升高，E2/4攜帶者血清HDL-C水平降低，E2/2攜帶者與血清脂質水平無相關性。張東平等[7]對頸動脈斑塊的研究發現E4攜帶者血清TC和LDL-C濃度高于非E4者，指出ApoE基因多態性是個體間TC和LDL-C水平不同的遺傳因素。研究發現，男性冠心病患者中，相比E3/3 攜帶者，ApoE4者血漿TC、LDL-C濃度明顯升高，TG、HDL-C濃度以及ApoE2者血漿TC、TG、HDL-C、LDL-C濃度無明顯差異。Chaudhary等[8]發現2型糖尿病患者，ApoE4攜帶者血清VLDL-C、TG水平較E3/3者升高，而TC、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C水平無變化。張強[9]發現含E2的人群TG水平較高，含E4的人群TC水平較高，指出E2在降低TC方面有保護作用，E4則與高膽固醇血癥存在正相關，得出ApoE基因多態性與血脂水平有相關性，且不同ApoE基因型人群血脂水平異常指標存在差異。文獻報道，超重或肥胖人群中不同基因型ApoE血清TC和HDL-C水平存在明顯差異，正常體重人群中則無不同。也有學者報道肥胖伴高脂血癥患者中，E3/3、E3/4攜帶者HDL-C含量低于E2 /E3者，LDL-CL含量高于E2/3 者，E3/4攜帶者TC、TG、LDL-C水平較E3/3者高，指出ApoE基因多態性與肥胖伴高脂血癥的發生存在明顯相關性，且攜帶E3/3基因型的肥胖人群罹患高脂血癥的風險更高。Scarabino等[10]證實，E2攜帶者血清LDL-C濃度降低，TG濃度升高，E4攜帶者血清LDL-C和TC濃度均升高。文獻報道，E2等位基因與Ⅲ型高脂血癥、家族性β脂蛋白血癥的發病有密切聯系，而E4等位基因主要與Ⅴ型高脂血癥相關。

3 ApoE基因多態性與心血管疾病

3.1 ApoE基因多態性與AS 大量研究證實，ApoE基因可作為一種遺傳因子參與AS的發生與發展，是AS早期及發展過程中個體差異的主要原因。張東平等[7]對頸動脈斑塊的研究發現，頸動脈斑塊的易損性與ApoE基因多態性有關，攜帶E4者更易出現易損斑塊，指出ApoE基因多態性是AS發生發展的內在遺傳因素，E4等位基因是頸動脈AS的遺傳易患因子。也有學者發現，與E3攜帶者相比，E4攜帶者有更高的頸動脈內膜厚度和動脈硬化指數，指出ApoE基因多態性與頸動脈和冠脈AS密切相關。研究表明，E4可影響血漿LDL-C和TC水平，對AS的發生發展是一個獨立的危險因素，Zende等[2]通過對AS患者的研究也得出了E4/4是AS發展的獨立危險因素，Matyar等[11]證實了E4增加AS的風險。也有學者指出血清TC水平的升高而導致的AS與ApoE基因多態性相關。研究表明，E4通過降低LDLR表達引起膽固醇升高以及減少血管內皮細胞一氧化氮釋放激活炎癥反應的途徑來增加AS的發生，而E2通過上調LDLR表達引起膽固醇降低以及其高抗氧化活性和低膽固醇儲備能力對AS發揮保護作用。

3.2 ApoE基因多態性與MI 研究發現，MI的發生發展與ApoE基因關系密切，但不同基因型ApoE與MI的相關性存在差異。Tanguturi等[12]對印度南部202例MI患者研究發現，與正常人群相比，MI患者E3/4升高，E2/3降低，指出E4，尤其是E3/4與MI發病關系密切。Xu等[13]發現亞洲及高加索MI患者，E2等位基因頻率降低，E4等位基因頻率升高，E3等位基因與MI無顯著相關性，且E2/3較E3/3以及E2較E3更能降低 MI易感性，E3/4較E3/3、E4/4較E3/3以及E4較E3更能增加MI易感性，而E2/2、E2/4、E3/3與MI易感性無顯著相關性，指出E4是MI發病的危險因素，而E2對MI有保護作用，但亞洲人群的亞組研究僅發現E4是MI發病的危險因子，未發現E2與MI的發病有明顯相關性。Wang等[14]報道白種人和亞洲人群中，E4是MI發病的危險因素，E2對MI有明顯保護作用，E3對MI無明顯作用，且E2/3能降低MI的患病風險，而E3/4和E4/4可增加MI的患病風險。然而，Bolton等[15]發現ApoE的基因多態性與MI的發病風險有很小的相關性，科威特人群中ApoE的三個等位基因與 MI發病無顯著相關性，Zhong等[4]亦未發現攜帶E4或E2等位基因的雜合子與MI存在相關性。

3.3 ApoE基因多態性與高血壓 文獻報道，高血壓患者的E4等位基因頻率和E3/4基因型水平升高，且攜帶E3/4和E4/4的高血壓患者比攜帶E2/3和E3/3者收縮壓升高水平更顯著，指出ApoE基因多態性與高血壓的患病風險相關，且E4是收縮期高血壓的易感基因。也有學者報道原發性高血壓患者的E4等位基因頻率和E4/4基因型水平均增加，得出E4是與高血壓發病相關的內在遺傳因子之一。容春莉等[16]發現與正常人群相比，血壓正常的原發性高血壓患者子代的E4等位基因頻率顯著升高，指出E4是原發性高血壓患者的子代罹患高血壓的易感因子。Stoumpos等[17]納入45項研究的薈萃分析發現，鑒于E4等位基因的分布，亞洲人較高加索人罹患高血壓的風險增高，指出E4與高血壓的高患病風險相關。有學者對新疆維吾爾族144例長壽老人的研究發現，高血壓患者的E4等位基因頻率升高，且攜帶E3/4或E4/4的高血壓患者的收縮壓升高程度較E2/2、E2/3或E3/3者更明顯，而舒張壓與ApoE基因無關，得出ApoE基因多態性主要與長壽老人的收縮壓相關，和舒張壓則無相關性。溫如玉等[18]等指出不同基因型ApoE對妊娠期高血壓疾病(HDP)的影響不同，E3/4是HDP的高患病因素，E4等位基因是HDP的易感因子，E3等位基因對HDP有一定的保護作用。文獻報道，攜帶E4的高血壓患者較非E4攜帶者的靶器官損害程度更嚴重，且與血壓的水平相平行，指出E4與輕、中度高血壓患者的靶器官受損的程度有關。

3.4 ApoE基因多態性與心力衰竭 研究證實，心力衰竭的發生發展受多種基因的獨立或協同影響。文獻報道，慢性收縮性心力衰竭患者的E4等位基因頻率和ApoE4異構體水平顯著高于心功能正常者,指出E4與慢性心力衰竭的發生發展存在顯著相關性，ApoE4異構體是慢性心力衰竭進展的危險因子,當控制基礎心臟病后仍發現ApoE4對慢性心力衰竭存在獨立的作用，得出ApoE基因多態性通過影響基礎心臟病對慢性心力衰竭的進展起至關重要的作用。

4 ApoE 基因多態性與調脂藥物

ApoE不同基因型間血脂水平存在顯著差異，因此，臨床上可根據ApoE的基因型選擇敏感性和特異性均較高的調脂藥物。研究發現，E2為長壽基因，對他汀類敏感,首選他汀類藥物，E3攜帶者脂質異常無明顯偏性，應用黃酮類藥物療效更好，E4使用他汀類調脂效果較E2、E3差，選用普羅布考或大劑量他汀類藥物治療[19]。研究表明，E2對他汀類藥物降TC、LDL-C反應最好，E3對他汀類藥物降TG療效最顯著，E2較E3升HDL-C效果更好，而他汀類藥物對E4的治療效果欠佳。鄭文武等[20]報道服用阿托伐他汀的冠心病患者中，E2/2+E2/3和E3/3組TC、LDL-C、HDL-C水平顯著低于E4/3+E4/4組，指出對攜帶E2/2+E2/3、E3/3的冠心病患者，阿托伐他汀表現出更好的降脂療效，而對E4/3+E4/4攜帶者的降脂作用不明確，指出ApoE基因多態性與冠心病患者的調脂療效密切相關。

綜上所述，ApoE是脂質代謝和心血管疾病的決定因子，其基因多態性與血脂異常、AS、MI、高血壓、心力衰竭等心血管疾病的發生發展關系密切，可用于預測心血管疾病的發病風險，更好地識別高危患者，臨床上可針對高危基因型選擇敏感調脂藥物和進行早期飲食干預等個體化防治方案，以期更好地防治心血管疾病及減少病死率。

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