高壓氧輔助治療新生兒缺血缺氧性腦病后遺癥的效果及其機制探討

武希青，張志明，劉志強，馬小旭，董雯雯

(勝利油田中心醫院，山東東營257034)

缺氧缺血性腦病(HIE)是一種新生兒常見且致殘率較高的疾病，其所致患兒神經系統后遺癥受到醫學界的廣泛關注。目前對于急性期以后仍存在神經運動功能異常的HIE后遺癥患兒行高壓氧治療是否有助于改善患者神經系統功能尚不明確。B細胞淋巴瘤-2基因(Bcl-2)蛋白作為凋亡誘導階段的關鍵因素，在缺氧缺血性腦損害的發生、發展及預后判斷方面均有重要臨床意義。本研究觀察了高壓氧輔助治療HIE后遺癥的效果，并通過觀察治療前后血清Bcl-2水平的變化探討高壓氧輔助治療HIE后遺癥的效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月～2015年6月收治的87例HIE后遺癥患兒，均符合新生兒缺血缺氧性腦病的相關診斷標準[1]，且經過頭顱CT、 B超或MRI影像學檢查中的一項證實并排除其他腦病；均為37～42周足月胎兒；出生時Apgar評分均在3分以上；無高壓氧治療禁忌證；無先天性遺傳性疾病和染色體疾病；無先天性心臟病；無肺、肝、脾、腎等其他疾病。按昆士蘭HIE治療指南治療后出院，出生28 d后來院復查結果顯示腦發育落后。納入患兒中男51例、女36例，年齡28～60 d，體質量(3.63±0.96)kg。隨機分為觀察組49例和對照組38例。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會批準，患兒法定監護人均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 高壓氧治療方法 患兒均收入院，兩組患兒均給予鼠神經生長因子9 000 U隔日肌肉注射1次。觀察組在此基礎上加用高壓氧輔助治療，采用中國武漢船舶設計研究所制造的JYLC 0.5/L嬰兒高壓氧艙，純氧加壓，壓力0.04～0.06 MPa，加壓時間15 min，穩壓時間40 min，減壓時間15 min，氧濃度60%～80%，1次/d。兩組患兒均治療10 d。

1.3 兩組患兒發育商檢測方法 兩組患兒治療前后采用Gesell發育量表評分1次。Gesell發育量表包括大動作、精細動作、適應能力、語言、社交能力5個方面，結果以發育商表示。

1.4 兩組患兒血清Bcl-2水平檢測方法 治療前后分別取兩組患兒股靜脈血液2 mL，高速離心后分離血清，冷凍保存。采用ELISA法檢測血清Bcl-2水平，試劑盒采用上海西唐生物科技有限公司生產的人Bcl-2定量檢測試劑盒，操作按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后發育商比較 觀察組、對照組患兒治療前發育商分別為81.31±28.28、79.92±27.65，治療后發育商分別為103.28±29.26、82.53±31.30。兩組患兒治療前發育商相比，P>0.05；觀察組患兒治療后發育商與觀察組治療前、對照組治療后相比，P均<0.05；對照組患兒治療前后發育商相比，P>0.05。

2.2 兩組患兒治療前后血清Bcl-2水平比較 觀察組、對照組患兒治療前血清Bcl-2水平分別為(16.43±3.21)、(16.12±2.98)U/mL，治療后血清Bcl-2水平分別為(5.84±1.16)、(13.90±12.35)U/mL。兩組患兒治療前血清Bcl-2水平相比，P>0.05；觀察組患兒治療后血清Bcl-2水平與觀察組治療前、對照組治療后相比，P均<0.05；對照組患兒治療前后血清Bcl-2水平相比，P>0.05。

2.3 觀察組患兒治療后血清Bcl-2與腦發育商的相關性 直線相關性分析顯示，觀察組患兒治療后血清Bcl-2與腦發育商呈負相關，r=-0.623,P<0.001。

3 討論

HIE在我國的發生率在逐年下降，但仍高于發達國家。缺氧缺血性腦損傷是新生兒腦損傷的主要原因[2]。宮內缺血缺氧至一定程度首先引起神經元的變性,這種變性類似凋亡早期改變，繼續缺血缺氧發生神經細胞壞死(不可逆)，恢復供血供氧進入細胞凋亡階段。Bcl-2蛋白是Bcl-2家族蛋白成員中主要的抗凋亡分子。本曾研究顯示[3],血清Bcl-2水平與HIE患兒病情嚴重程度及腦組織細胞凋亡程度呈正相關。急性期HIE患兒血清Bcl-2水平較正常新生兒明顯升高，并且升高程度與腦缺氧缺血的程度顯著相關。本研究HIE患兒出生1月后仍存在腦發育落后，且血清Bcl-2水平仍偏高，提示患兒神經細胞凋亡程度較重。

動物研究顯示高壓氧治療對缺血缺氧性腦損傷有效，可減輕神經元損傷，促進遠期功能的恢復[4]。國外學者研究大白鼠高壓氧治療不僅使神經元凋亡數減少，且使凋亡持續時間縮短[5]。本研究結果顯示，采用高壓氧治療的HIE后遺癥患兒治療后腦發育商高于未采用高壓氧治療者，血清Bcl-2水平低于未采用高壓氧治療者，且采用高壓氧輔助治療的觀察組患兒治療后血清Bcl-2與腦發育商呈負相關。表明高壓氧治療有助于患兒腦發育商的提高，有助于患兒神經系統功能的恢復和繼續發育，其機制可能與采用高壓氧輔助治療者神經細胞凋亡被抑制有關。結合文獻，筆者認為高壓氧輔助治療抑制神經細胞凋亡可能是通過以下途徑完成的：①通過抑制p53的表達抑制細胞凋亡。②通過抑制神經細胞一氧化氮合成酶降低一氧化氮合成，進而抑制細胞凋亡[6]。③通過Bcl-2/Bax途徑穩定線粒體膜，進而抑制細胞凋亡。④通過促進熱休克蛋白70的表達抑制細胞凋亡[7]。但是上述機制僅為推測，尚需進一步研究證實。

參考文獻：

[1] 中華醫學會兒科學分會新生兒學組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷依據和臨床分度[J].中國實用兒科雜志，2000，15(6)：379-380.

[2] Triulzi F.Parazzini C Righini A. Patters of damage in the mature neonatal brain [J]. Pediatr Radiol, 2006 36(7)：608-620.

[3] 武希青. 缺氧缺血性腦病新生兒血清抗凋亡蛋白Bcl-2變化的意義 [J]. 實用兒科臨床雜志，2007，22(2)：123-125.

[4] Yu XH. Yang YJ. Wang X. etal Hyperbaric oxygen therapy protects rats from hypoxic-ischemic brain damage[J].Chin J Contemp Pediatr. 2004 6(6)：466-469

[5] Yang JT. Chang CN. Lee TH.etal. Hyperbaric oxygen treatment decreases post-ischemic neurotrophin-3mRNA down-regulation in the rat hippocampus[J].J neuroreport，2001，12(16)：3589-3592.

[6] 王慶紅，楊于嘉，李萌，姚躍. 不同療程高壓氧對缺氧缺血性腦損傷新生大鼠神經干細胞增殖和分化的影響 [J]. 實用兒科臨床雜志，2009，24(7):538-541.

[7] 林少娟，孫凱華，黃梅秀，黃振新. 不同療程高壓氧治療對缺血缺氧性腦病患兒日常生活能力的影響 [J].廣東醫學，2013，34( 13):2046-2048.