妊娠期甲狀腺疾病對妊娠結局、胎兒及妊娠期代謝性疾病發生發展的影響研究進展

胡寒,岳軍

(1四川省人民醫院，成都 610072；2成都醫學院)

甲狀腺是維持人體正常機能的重要內分泌器官。甲狀腺功能異常是妊娠期婦女的常見病和多發病。妊娠期甲狀腺疾病以甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)、臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)、亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱亞甲減)以及單純性低甲狀腺素血癥為主。妊娠期間甲狀腺疾病的癥狀不易被察覺，但其對妊娠結局、胎兒的影響不可忽視。妊娠期罹患甲狀腺疾病，可導致甲狀腺危象，使妊娠高血壓綜合征的發病風險增加，可導致胎兒及新生兒神經系統發育異常及產后出血等[1]。現將妊娠期甲狀腺疾病對妊娠結局、胎兒及妊娠期代謝性疾病的影響研究進展綜述如下。

1 妊娠期甲狀腺激素水平的生理性變化及妊娠期甲狀腺相關疾病的診斷標準

妊娠期甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)分泌受下丘腦-垂體-性腺軸影響。孕4～6周時，機體對TH需求量開始增加，可導致以下四個方面的變化：絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)分泌增加，甲狀腺素結合球蛋白(thyroid binding globulin,TBG)分泌增加，胎盤Ⅲ型脫碘酶的活性增強及腎臟對碘的清除率增加[2]。HCG與促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)具有相同的α及β亞單位，在孕早期HCG分泌量增加，更多的HCG與甲狀腺激素受體結合，導致TH的分泌量增加，引起高代謝，被稱為“妊娠期一過性甲狀腺毒癥”[3]。同時，在妊娠期雌激素作用下，TBG分泌增加，妊娠期孕婦的血清TBG水平是非妊娠期的1.5～2倍。另外，在妊娠晚期，孕婦體內Ⅲ型5′脫碘酶水平隨著胎盤增長而升高，其生理作用是使T4轉化成反T3，導致TH增多[4]。孕產婦對TH需求量以及腎臟對TH清除率也相應增加，而甲狀腺需要攝取碘合成TH，隨著TH清除率增加，應及時調整孕婦每日攝碘量。正常情況下,成人每日攝碘量應為100～150 μg，對于孕婦來說,每日攝碘量應達到200～300 μg[5,6]。 2015年ACOG發布的《妊娠甲狀腺疾病臨床指南》中將早孕、中孕、晚孕期TSH正常值參考范圍分別定為0.1～2.5 mIU/L、0.2～3.0 mIU/L、0.3～3.0 mIU/L。但臨床上發現，早孕期孕婦血清中TSH上限常明顯高于2.5 mIU/L，因此《2017年妊娠期及產后甲狀腺疾病診治指南》中對妊娠早期TSH正常值參考范圍調整為0.1～4.0 mIU/L。2017年《美國甲狀腺疾病診治指南》指出，當TSH介于2.5 mIU/L和妊娠期特異參考值范圍上限、孕產婦甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)陽性或者有不良孕產史時，可以給予左旋甲狀腺素治療；當TSH介于妊娠期特異參考值范圍上限和10 mIU/L之間，無論TPOAb是否陽性，都可采取藥物治療；當TSH大于10 mIU/L，需藥物治療；對于妊娠期亞甲減，仍需藥物治療；但對于單純性甲狀腺素血癥常常不推薦常規藥物治療。

2 妊娠期甲狀腺疾病對妊娠結局的影響

2.1 妊娠期甲亢對妊娠結局的影響 妊娠期甲亢，95%為毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)，大多數妊娠期甲亢繼發于高HCG。妊娠合并甲亢的孕產婦由于分泌的TH增加，可促進腎素-血管緊張素-醛固酮系統及交感-去甲腎上腺素系統的分泌增加，引起流產、早產、妊娠期高血壓疾病以及甲亢危象等[7]。同時，過多的TH使機體處于高代謝狀態，負氮平衡及體內ATP儲存不足會影響胎盤正常功能，導致胎兒生長受限、胎兒窘迫、死胎等不良結局[8]。Andersen等[9]在丹麥全國范圍進行超過10年的回顧性研究發現，妊娠期甲亢患者早期發生自然流產和晚期發生死胎流產較為常見。連曉蘭等[10]研究發現，早期對甲亢進行甲狀腺藥物治療的孕產婦和甲亢控制良好的孕產婦，其早產和低體質量兒發病率分別為9.1%和6.1%；孕晚期進行甲亢干預治療的孕產婦，其早產和低體質量兒發病率分別為63.6%及36.4%。因此，在孕早期及時發現和治療甲亢，可明顯改善妊娠不良結局。

2.2 妊娠期甲減、亞甲減、單純性低甲狀腺素血癥對妊娠結局的影響 25%～30%的甲減的發生與患者自身免疫狀況相關[11]，抗甲狀腺自身抗體包括TPOAb以及甲狀腺球蛋白抗體。Bhattacharyyac等[12]研究發現，妊娠早期TPOAb陽性的孕婦，后期可發展為妊娠期甲減的比例增加，其發病率明顯高于TPOAb陰性的孕產婦。輕度甲減患者其生育能力一般不受影響，但妊娠期間甲減病情會加重。促甲狀腺激素釋放激素可升高泌乳素水平，進而引起黃體生成不足或者延遲，TH還可與卵泡刺激素發生協同作用，刺激顆粒細胞分泌孕酮，導致臨床甲減患者不孕或者流產。Surks等[13]研究顯示，當孕產婦血清TSH>10 mIU/L，死胎發生率明顯升高。亞甲減是是妊娠20周前孕婦流產的危險因素，有研究[14]表明，與甲狀腺功能正常的孕婦相比，未治療的亞甲減孕婦流產率更高，早期治療可以降低流產率。研究[15]表明，妊娠期甲減可引發死胎，31%的妊娠期甲減患者有貧血癥狀，可造成患者乏力、生產時產程異常，剖宮產率相應增加。另外，孕期單純低甲狀腺素血癥可能會增加胎盤早剝的風險[16]。

3 妊娠期甲狀腺疾病對胎兒的影響

3.1 妊娠期甲亢對胎兒的影響 妊娠期甲亢患者，自身能量需求增加，供給胎盤、胎兒的能量減少，影響胎盤功能，胎兒生長發育受限。一項對患有甲亢的孕產婦及其新生兒研究[17]發現，妊娠合并甲亢的患者早產率、低體質量兒出生率、新生兒窒息發病率較正常孕產婦明顯升高。妊娠16～24周是胎兒神經系統發育的關鍵時期，在此階段TH與胎兒大腦相應受體結合，完成神經元倍增移行、軸突和樹突形成、神經膠質細胞和髓鞘分化等過程。若TH水平異常，必將導致胎兒不可逆腦損傷，影響新生兒智力[17]。促甲狀腺激素受體抗體(thyrotoxin receptor antibody,TRAb)中的甲狀腺刺激免疫球蛋白通過胎盤刺激胎兒T3、T4產生，影響胎兒甲狀腺功能或引起胎兒甲亢，TRAb中的甲狀腺抑制免疫球蛋白通過胎盤抑制胎兒產生T3、T4 ，可引起胎兒甲減。

妊娠期甲亢患者較高水平的TH可以通過胎盤屏障運輸給胎兒，使得胎兒負反饋作用于自身的下丘腦-垂體-性腺軸系統，導致自身甲狀腺激素合成減少。終止妊娠后，胎兒脫離母體，但垂體分泌的TSH仍然減少，導致新生兒TH合成分泌減少。 妊娠期甲亢是否對胎兒致畸仍有爭論，主要焦點在于孕期服用抗甲狀腺藥物是否對胎兒有影響[11]。

3.2 妊娠期甲減、亞甲減、單純性低甲狀腺素血癥對胎兒的影響 妊娠期是胎兒大腦發育的關鍵時期，妊娠12周以前，胎兒和胎盤的發育依賴母體供給TH，TH參與胎兒大腦皮層神經元、海馬隆起和內側神經節發育。妊娠18～20周，胎兒甲狀腺功能逐漸成熟，至妊娠35～37周達到分泌高峰。妊娠晚期，胎兒發育才依賴于自身甲狀腺。TH減少會影響胎兒神經系統和運動系統的發育，可導致其智力遲鈍及腦癱。有學者[18]發現，妊娠期母體甲狀腺功能障礙特別是甲減與其后代的行為和精神疾病關系密切。一項研究[19]發現，妊娠期母親甲狀腺功能減退與其后代神經心理發育不良有關，患亞甲減孕婦的后代其數學及推理能力遜色于甲狀腺功能正常孕婦的后代，妊娠期亞甲減孕婦的后代在文字拼寫能力和語法能力上較同齡人相比降低10%，這證明在懷孕早期，母體甲狀腺功能與其后代的認知發展有密切關系。妊娠期甲減與后代自閉癥有關，嚴重的低甲狀腺素血癥孕產婦的后代發生自閉癥癥狀的風險更高，對于妊娠期甲減、低甲狀腺素血癥，早期給予治療可能會改善后代罹患自閉癥的風險[20]。

4 妊娠期甲狀腺疾病對妊娠期代謝性疾病發生發展的影響

妊娠期比較常見的代謝性疾病主要是妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病。

4.1 妊娠期甲狀腺疾病對妊娠期糖尿病發生發展的影響 人體血糖水平不僅受胰島素水平的影響，同樣受TH水平的影響，甲狀腺激素軸和胰島素信號軸有協同作用[21]。T3可以與甲狀腺素受體結合，對葡萄糖代謝進行調節，胰島β細胞分泌胰島素也可部分依賴于線粒體T3受體p43。妊娠期孕婦出現妊娠期一過性甲狀腺毒癥，多數不需要抗甲狀腺藥物治療[4]，這種生理性妊娠期一過性甲狀腺毒癥，可以使過多釋放的葡萄糖通過胎盤屏障進入胎兒，但為了平衡胎兒葡萄糖的轉移，防止過多的養分輸送給胎兒,孕產婦會產生胰島素抵抗[22]，但長期高劑量的TSH可以直接損傷胰腺β細胞。妊娠期甲亢患者降低血糖、上調胰島素敏感性的能力減弱，導致胰島素分泌量減少。妊娠期甲亢時，高TH可以增強患者腸道己糖激酶活性，加速糖原分解，非氧化葡萄糖反應增加，乳酸堆積，過多的乳酸進入三羧酸循環，促進肝糖原異生，可以升高血糖。

甲狀腺功能減退是糖尿病的危險因素，孕產婦容易存在TH分泌不足，但不易被發現，患者血糖可正常或偏低[20]。Konstantinos等[23]分析發現，與甲狀腺功能正常的孕婦相比，妊娠期甲減患者發生妊娠期糖尿病的風險有所增加。Gallas等[24]2002年對荷蘭82例1型糖尿病孕婦進行了前瞻性研究，發現20.7%的患者TPOAb陽性,這一數據高于健康孕婦人群的兩倍，同時18.4%的孕婦合并亞甲減，4.9%的孕婦出現明顯甲減。2008年的另一項研究[25]對96例1型糖尿病患者和25例正常孕婦進行對比觀察，發現32%的1型糖尿病婦女抗TPOAb陽性，而在正常孕婦僅為8%。Velkoska等[26]對40例妊娠期糖尿病患者、13例1型糖尿病患者和30例健康女性進行對比觀察，發現妊娠期糖尿病患者、1型糖尿病患者的TPOAb陽性率(分別為15%和30%)遠高于健康女性(10%)，妊娠期糖尿病患者的FT4水平也顯著低于1型糖尿病患者。Bitterman等[27]發現妊娠期糖尿病患者中自身免疫性甲狀腺病的發病率高于健康對照者。因此，在發生妊娠期糖尿病的孕婦中普及甲狀腺疾病的篩查是十分有必要的。

4.2 妊娠期甲狀腺疾病對妊娠期高血壓疾病發生發展的影響 妊娠期高血壓、子癇前期與妊娠期甲亢的發生密切相關。甲亢促使TH分泌增加，作用于心肌使心肌收縮力加強、心率加快；同時，TH作用于血管平滑肌，降低外周動脈阻力和平均動脈壓，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，促進腎臟保鈉，增加血容量，導致血壓升高，妊娠期高血壓、子癇前期發生幾率增加。另外，妊娠期甲亢合并胰島素抵抗的患者，可出現高胰島素血癥，使一氧化氮(NO)、前列腺素(E2)合成減少以及脂質代謝紊亂，血管舒張障礙(NO、E2是舒張血管類物質)，外周血管阻力增加，導致血壓升高[28]。

妊娠期甲減患者TH水平降低，導致全身血流動力學水平降低，腎血流量減少，腎小球濾過率降低，腎小球屏障通透性代償性增加，加重妊娠期高血壓、子癇前期患者的腎臟損害。低TH水平，可能會導致心收縮力減弱，心輸出量減少，外周血管平滑肌收縮，加重器官的缺血缺氧性損傷[29]。因此，妊娠期甲減患者子癇前期及妊娠期高血壓的發生幾率大大增加。

總之，妊娠期甲狀腺疾病對妊娠結局及胎兒均有不良影響，增加妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病的發生幾率或加重其病情。加強孕婦甲狀腺功能檢查和甲狀腺自身抗體篩查，有助于妊娠期甲狀腺疾病的及時發現，良好處置妊娠期甲狀腺疾病可有效預防不良妊娠結局、減少對胎兒的不良影響、降低妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病的發生幾率或減輕其病情。