兒童橫紋肌肉瘤48例臨床診治分析

邱艷麗，趙強，閆杰，曹嫣娜，李杰，王會娟，靳燕

(天津醫科大學腫瘤醫院·國家腫瘤臨床醫學研究中心·天津市腫瘤防治重點實驗室·天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津300060)

橫紋肌肉瘤(RMS)是間葉組織來源的惡性腫瘤，在兒童顱外實體腫瘤中僅次于腎母細胞瘤和神經母細胞瘤位居第3位，與兒童神經母細胞瘤、淋巴瘤、原始神經外胚層瘤同屬于小藍、圓細胞腫瘤組[1]。在中國兒童腫瘤中，RMS約占6.5%[2]，男性發病率略高于女性，約1.5∶1[3]，RMS最常見的組織學類型為胚胎型RMS(ERMS)、腺泡型RMS(ARMS)[4]。原發部位以頭頸部居多，其次為軀干、四肢及泌尿生殖系統。其臨床表現多樣，異質性強，預后與腫瘤原發部位、大小、壓迫及侵犯周圍組織、器官程度、年齡、病理類型有關[5]。本研究擬回顧性分析RMS患兒的臨床診治特點，以提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2007年1月～2013年12月本院收治的RMS病例48例，男30例、女18例，男女之比為1.7∶1；發病年齡4.6～158.2個月，中位年齡55.5個月；發現異常癥狀至就診2 d～20個月；均無家族史。納入標準：臨床資料完整；經病理檢查診斷為ERMS或ARMS；隨訪記錄完整可靠；死亡病例死亡原因與腫瘤有關。

1.2 診斷方法 收集患兒的病歷資料，分析診斷方法，包括：血、尿、便常規，胸片、心電圖、兒科血凝常規；電解質、肝腎功能和乳酸脫氫酶；原發瘤灶部位B超(頭頸部除外)、增強核磁或CT檢查，胸部CT、頭顱MR、全身PET-CT，必要時行骨掃描(伴遠處轉移時)；骨髓常規檢查，若血常規異常或骨髓常規發現腫瘤細胞，行骨髓活檢病理檢查。若腫瘤長于眼眶、中耳、鼻腔、鼻竇、鼻咽、顳下窩、翼腭、咽旁區等腦脊膜旁區域，行腦脊液檢查；形態學、免疫組化等病理組織檢查。預后良好位置：指眼眶、頭頸(除外腦膜旁區域)、膽道、非膀胱和前列腺區泌尿生殖道；預后不良位置：膀胱和前列腺、肢體、腦膜、背部、腹膜后、盆腔、會陰部/肛周、胃腸道和肝臟[6]。危險度分度采用美國兒童腫瘤研究組(COG)危險度分組標準[7]。RMS分期：國際兒科腫瘤研究協會根據治療前基于影像學制定的臨床分期系統(TNM-UICC)及國際RMS研究組(IRS)根據術后-病理制定的臨床分組系統。

1.3 治療方法 48例患兒均接受手術、化療治療，其中19例加放療。低危患兒入院行一期手術切除治療，術后第0、6、12周給予VCP方案，第3、9、15周給予IEV方案，完成全部化療方案后行局部放療。中、高危患兒評估病情，無法一期手術者可先行化療或放療降低瘤負荷后行手術切除，術后第0、6、12周給予AVCP方案，第3、9、15周給予IEV方案，第18周給予CV方案+放療；放療采用多次較長期小劑量治療，放療劑量36～50.4 Gy；第21周行二次手術，第22、28周給予VCP方案，第34周給予VEP方案，第25、31、37周給予DE*V方案，中危患兒停藥，高危患兒繼續化療6個周期后停藥。VCP方案:長春新堿1.5 mg/m2，第1、8天；環磷酰胺300 mg/m2，第1～3天；順鉑90 mg/m2，第1天。IEV方案：異環磷酰胺1.5 mg/m2，第1～5天；依托泊苷100 mg/m2，第1～5天；長春新堿1.5 mg/m2，第1、8天。AVCP方案：阿霉素30 mg/m2，第1、8天；長春新堿1.5 mg/m2，第1、8天；環磷酰胺300 mg/m2，第1～3天；順鉑90 mg/m2，第1天。DE*V方案：放線菌數D 12 μg/kg，第1～5天；依托泊苷100 mg/m2，第1～3天；長春新堿1.5 mg/m2，第1、8天。

1.4 隨訪 隨訪至2016年12月，腫瘤轉移與未轉移患兒生存期為患兒開始治療至死亡或最后隨訪的時間。無進展生存即無疾病進展。

1.5 統計學方法 采用SPSS20.0統計軟件。生存率比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 診斷結果 腫瘤原發部位：軀干及四肢23例、眼眶6例、膀胱6例、泌尿生殖系統(除膀胱、前列腺)6例、頭頸部5例、腦膜旁2例；ERMS 40例(83.3%)、ARMS 8例(16.7%)；預后良好部位17例，預后不良部位31例；轉移13例，其中肺轉移4例、局部淋巴結轉移6例、遠處淋巴結轉移1例、骨轉移2例；COG分度為低危14例、中危22例、高危12例。臨床分期Ⅰ期17例、Ⅱ期15例、Ⅲ期4例、Ⅳ期12例。

2.2 治療結果 48例患兒中手術完整切除42例，未完整切除6例。未完整切除的6例中2例男性患兒腫瘤侵犯尿道內口及尿道，家屬拒絕尿道改道手術，僅行腫瘤部分切除術；另2例男性患兒腫瘤嚴重累及膀胱三角區，無法完整手術切除；1例女性患兒腫瘤位于盆腔，明顯擠壓右髂外血管，同時伴有雙肺轉移，無法完整剝離腫瘤組織；另1例女性患兒腫瘤位于頜面部伴多發骨轉移、肺轉移，腫瘤對化療不敏感，行部分切除術。6例未完整切除患兒全部死亡，其中2例發生遠處轉移，4例腫瘤進展。42例完整手術切除者5年總生存率、無進展生存率分別為83.3%(35/42)、78.6%(33/42)。隨訪至2016年12月，48例患兒生存35例(72.9%)、死亡13例(27.1%)，中位生存時間為53.5個月。生存的35例患兒中復發2例。48例患兒5年總生存率及無進展生存率分別為72.9%(35/48)、68.7%(33/48)。發生轉移的患兒5年生存率為38.5%(5/13)，遠低于未轉移患兒的5年生存率85.7%(30/35)，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

兒童RMS是間葉組織來源的惡性腫瘤，惡性程度高，進展迅速[3]，在兒童實體腫瘤中占第4位[8]，是最常見的兒童惡性軟組織肉瘤。目前有兩大系統對RMS進行分期。TNM及國際RMS研究組(IRS)系統。TNM分期系統基于治療前影像學異常，根據腫瘤原發位置、大小、區域或遠處淋巴結轉移及腫瘤局部侵犯程度及遠處轉移情況進行分期，而不需要病理證實，分期可能不夠準確。IRS分期系統自1972年至今一直使用。此分期基于手術的切除范圍但并不包括重要的預后影響因素，如腫瘤大小和淋巴結轉移[9]。因此，結合IRS術后-病理分期，有助于危險度分組[2]。

兒童RMS常發于頭頸部、泌尿生殖道及四肢，四肢發病的兒童年齡稍大，且腫瘤多為預后不良的ARMS；少見的發病部位包括消化道、胸壁、陰道/肛門部及腹腔(腹膜后及膽道)[10]。RMS約占0～14歲兒童惡性腫瘤的3.5%，青少年及15～19歲年輕人惡性腫瘤的2%，超過一半在10歲前發病。發病年齡為RMS預后的影響因素[11]。此外，RMS基本組織學類型為ERMS和ARMS。ERMS又稱預后良好型，最常見，大約占RMS的60%，好發于頭頸部、泌尿生殖道、腹膜后；葡萄簇狀細胞型和梭形細胞型均屬于ERMS。ARMS為預后不良型，約占RMS的20%[3]，好發于四肢，尤其前臂、股部，其次為軀干、直腸周圍、會陰部，侵襲性強、惡性程度高；剩余20%為未分化型，通常無肌細胞分化征象。約80% ARMS存在染色體易位t(2；13)(q35；q14)或t(1；13)(q36；q14)。這兩種易位分別形成了相應的融合基因PAX3-FKHR和PAX7-FKHR。其中，PAX3-FKHR融合蛋白與預后不良相關[7]。

目前，綜合治療包括化療和手術，有或無放療，已經成為RMS推薦治療方案[12]。大部分局部RMS經過綜合治療可治愈，5年生存率超過70%[13]。超過5年無病生存的患兒很少復發，大約9%的患兒發病10年左右出現終點事件，但發生在預后不良部位的患兒最初手術時局部殘留或診斷時已發生轉移的容易復發[14]，且預后較差。發生轉移的患兒中，ERMS較ARMS預后良，局部淋巴結轉移的ARMS患兒預后更差，應給予局部放療治療[15]。大部分RMS患兒接受放療治療(Ⅰ期ERMS除外)以期局部控制及改善預后。放療的效果受原發腫瘤局部病灶情況的影響，輔助放療的劑量取決于化療前手術的完整性及新輔助化療后延遲手術的情況[1]。相反，相比COG的治療理念，歐洲試圖避免輻射或應用較低的輻射劑量。最近的一項研究發現，在保守手術加近距離放射治療(內部放療)提高了患兒預后[16]。

據報道，國際RMS研究組分組RMSⅠ組、Ⅱ組、Ⅲ組的無進展生存率分別為83%、86%、73%(P<0.05)[17,18]。但Ⅳ期RMS長期生存率低于30%。在RMS的治療中局部治療很關鍵并且影響預后。術后病理邊緣(微觀完整、微觀不完整、宏觀完全切除)決定了切除質量，是危險分層的要點之一。近年來，局部RMS最初手術切除不完整者逐漸局部復發，外科手術和放療有助于局部控制，但各有優缺點。當疑診RMS時，最初手術切除是預后的重要決定因素。因此，在不影響局部臟器功能的前提下首先考慮完整切除腫瘤。本研究結果表明手術范圍明顯影響患兒預后。

目前國內兒童RMS的預后尚可，ARMS和轉移復發患兒的療效仍有待提高。采用多種檢查手段早期確診，及早給予臨床干預。對于就診時已發生轉移、復發及檢測預后不良因素存在時積極通過多學科協作綜合治療策略應用，以期進一步改善兒童RMS的遠期預后。

[1] Paulino AC, Okcu MF. Rhabdomyosarcoma[J]. Curr Probl Cancer, 2008,32(1):7-34.

[2] Ma X, Huang D, Zhao W, et al. Clinical characteristics and prognosis of childhood rhabdomyosarcoma: a ten-year retrospective multicenter study[J]. Int J Clin Exp Med, 2015,8(10):17196.

[3] Ognjanovic S, Linabery AM, Charbonneau B, et al. Trends in childhood rhabdomyosarcoma incidence and survival in the United States, 1975-2005[J]. Cancer, 2009,115(18):4218.

[4] Zhan X, Zhang S, Cao B, et al. Clinicopathological characteristics and treatment outcomes of Chinese patients with genitourinary embryonal rhabdomyosarcoma[J]. World J Surg Oncol, 2015,13(1):190.

[5] Duffaud F, Therasse P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[J]. Breast Cancer, 2000,92(1):881-886.

[6] Crist WM, Anderson JR, Meza JL, et al. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-Ⅳ: Results for Patients With Nonmetastatic Disease[J]. J Clin Oncol, 2001,19(12):3091.

[7] Dasgupta R, Fuchs J, Rodeberg D. Rhabdomyosarcoma[J]. Semin Pediatr Surg, 2016,25(5):276.

[8] Weiss AR, Lyden ER, Anderson JR, et al. Histologic and clinical characteristics can guide staging evaluations for children and adolescents with rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group Soft Tissue Sarcoma Committee[J]. J Clin Oncol, 2013,31(26):3226.

[9] Sorensen PH, Lynch JC, Qualman SJ, et al. PAX3-FKHR and PAX7-FKHR gene fusions are prognostic indicators in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the children's oncology group[J]. J Clin Oncol, 2002,20(11):2672.

[10] Casanova M, Meazza C, Favini F, et al. Rhabdomyosarcoma of the extremities: a focus on tumors arising in the hand and foot[J]. Pediatr Hematol Oncol, 2009,26(5):321.

[11] Oberlin O, Rey A, Lyden E, et al. Prognostic factors in metastatic rhabdomyosarcomas: results of a pooled analysis from United States and European cooperative groups[J]. J Clin Oncol, 2008,26(14):2384-2389.

[12] Bisogno G, Compostella A, Ferrari A, et al. Rhabdomyosarcoma in adolescents: a report from the AIEOP Soft Tissue Sarcoma Committee[J]. Cancer, 2012,118(3):821-827.

[13] Crist WM, Anderson JR, Meza JL, et al. Intergroup rhabdomyosarcoma study-Ⅳ: results for patients with nonmetastatic disease[J]. J Clin Oncol, 2001,19(12):3091-3102.

[14] Sung L, Anderson JR, Donaldson SS, et al. Late events occurring five years or more after successful therapy for childhood rhabdomyosarcoma: a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group[J]. Eur J Cancer, 2004,40(12):1878-1885.

[15] Rodeberg DA, Garcia-Henriquez N, Lyden ER, et al. Prognostic significance and tumor biology of regional lymph node disease in patients with rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group[J]. J Clin Oncol, 2011,29(10):1304-1311.

[16] Raney RB, Anderson JR, Barr FG, et al. Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcoma in the first two decades of life: a selective review of intergroup rhabdomyosarcoma study group experience and rationale for Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Ⅴ[J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2001,23(4):215-220.

[17] Breneman JC, Lyden E, Pappo AS, et al. Prognostic factors and clinical outcomes in children and adolescents with metastatic rhabdomyosarcoma--a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Ⅳ[J]. J Clin Oncol, 2003,21(1):78-84.

[18] Yuan G, Yao H, Li X, et al. Stage 1 embryonal rhabdomyosarcoma of the female genital tract: a retrospective clinical study of nine cases[J]. World J Surg Oncol, 2017,15(1):42.