腎臟功能儲備研究進展

尚振華，顏灝，賈春松，崔波，高偉，王旭，王巨昆，王琦，崔昕，李進，歐彤文

(首都醫科大學宣武醫院，北京100053)

口服蛋白質或靜脈給予氨基酸可導致腎臟血管擴張、腎臟血流量增加，最終使腎臟腎小球濾過率(GFR)升高。蛋白負荷后腎臟腎小球濾過率峰值(maxGFR)與腎小球濾過率基線(bGFR)的差值為腎臟功能儲備(RFR)。RFR是腎臟對生理或病理刺激適應的能力，是評價腎臟功能的敏感指標。急性腎損傷(AKI)會降低腎臟RFR，而RFR降低也會增加發生AKI的風險。本文就RFR的研究進展作一綜述。

1 RFR的概念

GFR是指雙腎單位時間(1 min)濾過的血漿液體量，是目前廣泛應用的腎功能評價指標。健康年輕成年人的GFR約100～130 mL/(min·1.73 m2)；但30歲以后，GFR以每年0.8 mL/(min·1.73 m2)的速度降低。而且GFR受年齡、種族、性別、體表面積(BSA)等多因素影響，是動態變化的[1]。GFR持續降低是慢性腎臟病(CKD)的重要表現，而GFR突然降低提示AKI，GFR<60 mL/(min·1.73 m2)則會增加心血管疾病發生的風險[2]。

臨床一般采用血肌酐(SCr)或肌酐清除率(Ccr)來計算腎小球濾過率估計值(eGFR)，雖然靜息狀態下Ccr與eGFR基本一致，但eGFR并不是反映腎臟功能變化的敏感指標。SCr在近50%腎單位喪失功能時[GFR約60 mL/(min·1.73 m2)]仍保持在正常水平[3]，SCr僅在殘存腎單位不能代償腎臟全部功能時才上升。因此，GFR>60 mL/(min·1.73 m2)時，SCr并不是準確評價腎功能的恰當指標，也不是早期發現腎臟疾病的敏感指標。

口服1～1.2 g/kg蛋白1～2 h后，腎臟GFR會明顯增強[4]，這是腎臟對生理變化的適應能力；而蛋白負荷后maxGFR與bGFR的差值為RFR。靜息狀態下腎臟在基線水平工作，但腎臟的能力可在一定負荷下達到峰值[1]。1983年Bosch等[4]通過蛋白質負荷試驗提出了RFR的概念，25～38歲健康成年人口服90 g蛋白質2.5 h后GFR達最大值(171.0±7.7)mL/(min·1.73 m2)，健康個體RFR均值為34 mL/(min·1.73 m2)。Fliser等[5]研究發現，雖然臨床年輕人和老年人bGFR均處于正常范圍，但老年人RFR明顯低于年輕人。Barai等[6]研究發現，健康個體RFR為23.4%，CKD1期患者為19.08%，CKD2期患者為15.4%，CKD3期患者為8.9%，CKD4期患者為6.7%；但在bGFR正常或輕微降低的個體，RFR也可能已經完全耗盡。

RFR逐漸被利用進行生理性適應的有力證據是對孕婦與孤立腎患者的研究[7]。雖然孕婦腎臟maxGFR未發生改變，但由于RFR逐漸被利用而bGFR不斷增高、RFR逐漸降低[8]；而孤立腎患者卻由于無RFR利用而bGFR不能增高。孕婦SCr水平由于RFR逐漸被利用而降至4～8 mg/L，因此孕婦SCr水平<10 mg/L提示腎功能不全。50%的老年人雖然bGFR在正常范圍內，但隨著年齡增長RFR明顯降低，從而降低其對生理變化的適應能力。某些病理狀態下(糖尿病、多囊腎、繼發性局灶性節段性腎小球硬化、鐮狀細胞貧血、肥胖、高血壓、腎病綜合征等)，RFR也逐漸被用于維持正常bGFR[9]。

2 RFR的病理生理學基礎

目前認為，生理狀態下RFR降低是由于腎單位利用率增加導致的超濾所致，而病理狀態下單個腎單位的濾過分數增加導致了超濾[7]。研究發現，血漿氨基酸水平增高會刺激近端腎小管的重吸收和致密斑內皮源性舒張因子(一氧化氮和前列腺素)的分泌，進而擴張血管和增加RBF，胰高血糖素在其中也可能發揮一定的作用[10]。在濾過分數不變的情況下，GFR與RBF成比例關系。因此研究認為，RBF的增強是RFR激活的主要機制。Samoni等[11]研究發現，蛋白質負荷可以降低腎臟血管阻力，特別是入球小動脈的擴張；而Chan等[12]研究發現，蛋白質負荷可以提高跨毛細血管液壓梯度而升高GFR。還有學者提出“皮質腎單位休眠”理論，靜息狀態下未參與腎小球濾過的腎單位在蛋白質負荷下被動員起來。上述生理學變化本質上都增加了腎臟血流量。

靜脈給予甘氨酸和精氨酸可以增強GFR，纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸等非支鏈氨基酸對GFR無影響[13]。但是，甘氨酸和精氨酸增強GFR的機制不同。精氨酸通過促進一氧化氮和胰島素釋放擴張腎臟和外周血管[14]；而甘氨酸通過N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)發揮擴張血管作用[15]，同時口服蛋白質還可升高腎臟NMDA受體蛋白表達水平。因此，NMDA受體可能在蛋白質負荷介導的血管擴張中發揮重要作用。蛋白質負荷通過胰島素、一氧化氮、胰高血糖素和前列腺素等升高腎臟GFR。但單獨給予上述物質并不能增強腎臟GFR[13]。Bankir等[16]研究發現，胰高血糖素、抗利尿激素還有蛋白質代謝產生的尿素共同調節到達致密斑的液體成分，最終通過管球反饋系統升高GFR。

AKI是腎臟突發的結構或功能異常，可恢復正常或緩慢發展為CKD。但SCr水平或bGFR恢復正常并不是腎臟發生AKI后恢復正常的標志，因為腎臟可能已經運用部分或者全部RFR來恢復正常功能[5]。當腎臟再次遭受損傷時，由于RFR大量消耗甚至耗盡而易感性明顯增高，可能很小的損傷時就會發生AKI。AKI會導致腎單位的損害[3]，臨床上可能無明顯表現(SCr水平正常)，但腎單位的損害可以表現為RFR降低。因此，RFR是評估腎臟發生AKI危險性的敏感指標。多項研究探究了RFR與AKI的關系。研究發現，臨床AKI和亞臨床AKI均會降低RFR，然而，RFR降低也會提高發生AKI的風險[10]。腎臟發生AKI后即使SCr水平或bGFR恢復正常，以后發生CKD的風險也明顯增高[17,18]。Koratala等[8]研究發現，有AKI病史且恢復正常的孕婦，雖然腎臟GFR正常，但由于RFR大量消耗而發生先兆子癇和不良妊娠結局的風險明顯增高。

3 RFR的激發和測定

多項研究探索了腎臟負荷試驗(RST)定量計算RFR的方法[1]。Bosch等[4]通過口服90 g蛋白質的方法激發RFR；也有研究使用靜脈輸注氨基酸的方法激發RFR[19]。有研究探討了口服1 g/kg與2 g/kg蛋白質是否具有不同的RFR激發效果，結果顯示二者無明顯差異[20]。這說明口服1 g/kg蛋白質即可激發RFR。多項研究采用Ccr法測定GFR來計算RFR[20,21]，入選個體在RST前空腹8 h，并于RST開始前10～15 min口服10 mL/kg水達到初始水化狀態[21]。而有研究采用99m锝-二乙烯三胺五醋酸測定RFR[6,22]。有研究采用腎實質電阻率法計算RFR，Pearson相關分析結果顯示，RFR與腎實質電阻率具有相關性，該研究提供了一種簡便快捷測定RFR的方法[11]。通過多普勒超聲測定腎動脈或腎內動脈阻力指數和搏動指數的變化估計腎臟RFR，結果顯示，腎動脈阻力指數和搏動指數的下降范圍即為RFR[23]。

4 RFR的應用

RFR水平的差異可以更好地解釋不同個體對生理刺激或外界變化適應能力的不同。危重患者腎臟RFR仍然存在，并可進一步探究其在極危重患者治療中的作用[24，25]。Spinelli等[21]研究結果顯示，雖然供者和移植者術后腎臟maxGFR之和與供者術前腎臟maxGFR一致，但供者和移植者腎臟maxGFR與bGFR相近，說明供者和移植者腎臟RFR被完全利用。因此，RFR可評估供者腎臟能力，定量評估供者與移植患者術后發生腎功能不全的風險。心腎綜合征Ⅱ型患者通過利用RFR可以在較長時間內維持正常bGFR，表現為“寂靜的”CKD。這些患者一旦行心臟手術，可能出現嚴重的并發癥、預后較差。因而，RFR可以評估上述患者心臟手術后發生AKI的風險以及長期預后[10]。Livi等[26]對比研究了存在和不存在腎臟受累癥狀的多發性硬化患者的RFR，結果顯示二者的RFR均降低。進一步研究發現，RFR降低是多發性硬化患者腎臟受累的早期表現，而且提示發生腎功能不全和系統性高血壓的風險增高[27]。糖尿病患病5年以上的患者RFR低于患病時間不足5年者，但二者在尿微量白蛋白排泄率方面無差異，說明RFR比尿微量白蛋白排泄率更有早期診斷價值[28]。

RFR為腎臟maxGFR與bGFR的差值，是評估腎臟功能的敏感指標，可以早期提示無明顯臨床癥狀的腎功能損害。但是，需要進一步研究RFR降低在AKI或CKD發生發展中的作用，并采取相應的措施干預AKI或CKD的進展。RFR在不同人群的差異、基礎研究和臨床應用有待進一步探索。

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