碘化油聯合微球經導管肝動脈化療栓塞治療大肝癌效果觀察

趙邦利，崔新江，邢輝，于志軍，曹貴文

(1濰坊醫學院，山東濰坊 261031；2濰坊醫學院附屬醫院)

原發性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，形態學上大部分為大肝癌，既往臨床上主要采用外科手術聯合內科化療藥物的治療方案。隨著最新修訂的2017年版《原發性肝癌診療規范》[1]出版，經導管肝動脈化療栓塞(TACE)術已經成為大肝癌的常規治療方案。TACE術最常用的栓塞劑為液態碘化油，但其栓塞直徑小，易被血流沖刷，導致病灶部位沉積不良。近年來，隨著栓塞劑的不斷研發，微球作為一種新興的顆粒狀栓塞劑，在介入手術中越來越受到重視。本研究采用碘化油聯合微球TACE術治療大肝癌，療效滿意。現將結果報告如下。

1　資料方法

1.1臨床資料收集濰坊醫學院附屬醫院2013年9月～2016年7月收治的100例大肝癌患者，其中男58例、女42例，年齡38～78歲、中位年齡55歲，肝功能Child-Pugh分級A級43例、B級57例。所有患者經一種或兩種影像學檢查且病理證實為原發性肝細胞肝癌，臨床分期為Ⅰb～Ⅲ期，腫瘤直徑>5 cm，AFP>400 ng/mL，已經失去手術機會或放棄外科治療。經肝功能Child-Pugh分級及凝血功能等綜合評估，具備行TACE手術治療指征，術前均簽署知情同意書。將100例患者隨機分為A、B組各50例。A組男28例、女22例，年齡(48.7±6.7)歲，肝功能Child-Pugh分級A級22例、B級28例；B組男30例、女20例，年齡(49.3±7.0)歲，肝功能Child-Pugh分級A級21例、B級29例；兩組一般資料比較差異無統計學意義。

1.2治療方法A組接受單純碘化油TACE術治療，B組接受碘化油聯合微球TACE術治療。對兩組患者先給予抗腫瘤、保肝、補液治療，待病情穩定、肝功能及凝血功能具備手術指征后，囑患者平臥于DSA床上，給予吸氧，心電監護及血氧飽和度監測，嚴密觀察患者生命體征。局麻后采用改良Seldinger′s穿刺技術，經右側股動脈穿刺插管成功后，將5 F肝管插至腹腔干及腸系膜上動脈造影，觀察腫瘤的供血血管及腫瘤染色情況，并間接觀察門靜脈血液回流情況、門靜脈內有無充盈缺損及其大小和部位，同時注意觀察腫瘤有無異位供血血管。然后用3 F微導管超選擇插入腫瘤靶血管，經造影明確后用栓塞劑經微導管進行栓塞。由于入組患者腫瘤直徑較大，每位患者分別進行3次栓塞，每次栓塞間隔30 d(從栓塞當日起計算)。A組用液態碘化油(5～20 mL)+吡柔比星(10～20 mg)混合乳劑栓塞。B組在A組基礎上聯合直徑100～300 μm(1～2支)微球進行栓塞，待腫瘤血管血流速度減慢后，再用直徑300～500 μm(1～2支)微球進行栓塞，至腫瘤靶血管消失，栓塞結束。栓塞全程在DSA監視下進行，以脈沖式方式緩慢推注栓塞劑；栓塞時，應盡可能將腫瘤的異位供血血管一并栓塞。

1.3療效評價方法每次TACE術后1月進行療效評價。①碘化油沉積良好率：以病灶中心層面的碘化油沉積面積為基準，≥50%為碘化油沉積良好，<50%為碘化油沉積不良[2]。②病灶控制率：根據改良RECIST標準評估腫瘤治療效果[3]。完全緩解(CR)是指病灶完全消失；部分緩解(PR)指同原發病灶相比，病灶最大徑縮小超過30%；進展(PD)是指病灶最大徑增大超過原發病灶20%以上或出現新發病灶；穩定(SD)是指病灶縮小未達PR，增加未達PD；以CR+PR+SD計算病灶控制率。③AFP降幅良好率：同治療前比較AFP降幅≥50%為良好；降幅<50%為不良。④不良反應：觀察栓塞術后并發癥，如肝腎綜合征、肝性腦病等。

1.4統計學方法采用SPSS16.0統計軟件。計數資料用率表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

第1、2、3次TACE術后，A組碘化油沉積良好率分別為46%、56%、60%，B組分別為48%、74%、92%；A組病灶控制率分別為32%、34%、40%，B組分別為28%、74%、92%；A組AFP降幅良好率分別為42%、46%、52%，B組分別為40%、80%、92%；兩組第2、3次TACE術后碘化油沉積良好率、病灶控制率、AFP降幅良好率比較P均<0.05。

兩組患者術后第2～5天不同程度出現上腹部疼痛、惡心嘔吐及發熱等癥狀，經對癥處理后癥狀緩解，未出現肝腎綜合征、肝性腦病及上消化道出血等嚴重并發癥。

3　討論

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人類的生命健康，早期癥狀不明顯，一旦發現就處于中晚期。有文獻[4]報道，大多數的原發性肝癌為富血供腫瘤，其血供90%～99%來自于肝動脈，這就為TACE術治療肝癌提供了理論依據。目前，液態碘化油是TACE術治療原發性肝癌最常用的一種栓塞劑，它進入腫瘤后優先與腫瘤細胞結合，具有良好的親腫瘤特性；同時，腫瘤血管對碘化油有較強的虹吸作用[5]，并且腫瘤內缺乏肝巨噬細胞的吞噬。經導管推注的碘化油+吡柔比星混合乳劑進入腫瘤的供血血管，能夠有效阻斷腫瘤的血液供應，使腫瘤發生缺血壞死，導致碘化油+吡柔比星混合乳劑在病灶部位發生沉積。有研究認為，碘化油在腫瘤內沉積與療效成正比，即碘化油沉積范圍越廣、面積越大，栓塞的致密程度越高[6]。雖然碘化油在肝癌TACE術治療中取得了很好的治療效果，但是在病灶內部及其周圍仍然可見到碘化油沉積稀疏區或缺損區。通過影像學檢查，證實這部分碘化油沉積稀疏區或缺損區仍具有明顯活性[7]。同時，TACE術后病灶缺氧加重，毛細血管內皮生長因子分泌增多，使增生的腫瘤血管侵襲轉移能力增強[8]，導致腫瘤復發或療效不佳[9～11]。

國內外眾多學者嘗試用PVA顆粒、明膠海綿顆粒等栓塞材料單獨或者聯合碘化油栓塞治療肝癌，雖然取得了一定的治療效果，改善了患者的生活質量；但是由于這些栓塞劑的性質不同，經常出現腫瘤血管的再通[12]或其非腫瘤部位誤栓[13]等并發癥，導致栓塞效果欠佳。近年來隨著栓塞材料的逐漸研發和應用，微球作為一種新的末梢血管栓塞劑越來越受到重視。其特點為：①無毒，無抗原性，具有良好的生物組織相容性和吸附性；②具有良好的懸浮穩定性及親水性；③表面光滑，呈顆粒狀，能夠發生彈性形變，具備良好的可壓縮性和易通過性。因微球具有以上特性，從而使其能夠更順利、更容易地通過不同直徑的靶血管或導管，確保腫瘤的供血血管達到完全而持久的機械性閉塞[14]，同時能夠最大程度上防止微球在血管或導管內聚集。因此，國內外大量文獻報道了單獨應用微球、微球聯合碘化油、微球聯合消融等方式治療肝癌，但取得的臨床療效參差不齊。

腫瘤血管直徑變異較大，多為7～400 μm[15]。有研究[16]表明，碘化油作為一種中央型液體栓塞劑，能夠有效栓塞腫瘤的末梢動脈和血管床，相當于栓塞直徑為40～70 μm的血管。同時有文獻[17]報道，直徑100～300、300～500 μm的微球能夠栓塞肝內毛細血管網前末梢動脈，按照腫瘤血管直徑從小到大、由細到粗依次栓塞，這種逐級、分層栓塞腫瘤血管方式，其目的是完全栓塞腫瘤性血管。本研究結果顯示，兩組第2、3次TACE術后碘化油沉積良好率、病灶控制率、AFP降幅良好率比較差異有統計學意義。分析其原因認為，由于大肝癌體積較大、病灶邊緣血供較多，且具有豐富的側支循環，碘化油不能完全達到病灶；同時碘化油作為液體類栓塞劑，容易被血流沖刷，從而出現碘化油沉積不良、致使腫瘤復發。B組采用了先碘化油后微球的栓塞方式，真正達到了鋼筋混凝土式的栓塞，兩者協同作用使栓塞更加徹底、持久。可見，碘化油聯合微球TACE術治療大肝癌效果較好。