美羅培南與亞胺培南/西司他丁治療重癥肺部感染的Meta分析

張翔云，趙旭，代大順，韓競，焦偉杰

(河南省中醫院，鄭州 450000)

重癥肺部感染是近些年提出來的一個概念，強調疾病的嚴重程度及治療的緊迫性，是一種進展性肺部感染性疾病，可由局部感染快速演變為全身性感染、嚴重膿毒癥、感染性休克、多器官功能障礙綜合征等，病死率極高[1～3]。目前，重癥肺部感染的治療包括抗感染、維持生命體征、免疫調節等，其中抗感染治療是重中之重。經驗性地應用超廣譜抗G-菌、G+菌藥物，甚至廣譜抗真菌藥物，以求覆蓋所有可能的病原體，待臨床改善、病原學明確后再改用窄譜抗菌藥物的“降階梯”治療是目前最常用的治療措施[4]。碳青霉烯類抗生素(包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南等)是一種類似于頭孢菌素類、青霉素類的新型β-內酰胺類抗生素，通過干擾細菌細胞壁的合成而產生殺菌作用，具有廣譜、強效、對絕大多數β-內酰胺酶高度穩定的抗菌活性特點，是治療危重肺部感染的常用抗菌藥物之一[5～7]。美羅培南和亞胺培南/西司他丁是臨床上最常用的碳青霉烯類抗生素，兩藥在體外抗菌活性、耐藥機制以及藥物不良反應等方面存在一定的差別[8,9]，在抗感染療效方面療效相當[10～12]，但也有研究[13]認為，美羅培南更具優勢。而在臨床上，治療重癥肺部感染時，醫師對兩藥的選擇基本靠積累的臨床經驗，且指南中也無明確推薦意見。因此，本Meta分析旨在系統評價美羅培南與亞胺培南/西司他丁治療重癥肺部感染的療效及安全性，以期對臨床提出合理的用藥建議。

1　資料與方法

1.1檢索策略以“美羅培南、亞胺培南、亞胺培南/西司他丁、重癥感染、肺部感染、呼吸系統感染、感染”等為中文檢索詞，“meropenem，imipenem cilastatin，severe infections，pulmonary infections，respiratory infections，infections”等為英文檢索詞，采用題目、摘要、關鍵詞和全文結合的方法，檢索中國知網(CNKI)、萬方、維普(VIP)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Springer Link、Clinicaltrials.gov等數據庫；檢索時間：建庫～2017年7月；檢索語言：中文和英文。

1.2納入與排除標準納入標準：①研究設計。隨機對照試驗(RCT)。②研究對象。根據重癥肺部感染相關指南及防治方案明確診斷為重癥肺部細菌感染患者，包括重癥社區獲得性肺炎、重癥醫院獲得性肺炎、重癥下呼吸道感染。年齡、性別、種族、教育程度等無限制。③干預措施。試驗組抗感染用美羅培南；對照組為亞胺培南/西司他丁；劑量、療程不限。④結局指標。臨床有效率=(治愈+顯效)例數/總例數×100%，臨床治愈率=治愈例數/總例數×100%。其中，治愈指癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常；顯效指病情明顯好轉，但仍有1項指標未恢復正常；進步指病情有改善，但未達顯效標準；無效指用藥72 h后病情無明顯進步或有所加重。細菌清除率=細菌清除率例數/細菌檢出總例數×100%。不良反應發生率=不良反應發生例數/總例數×100%。排除標準：輕中度肺部感染，或感染程度不明的研究；重復研究報告；無結局指標數據、數據錯誤及不完整的研究；體外抗菌研究、動物實驗、藥動學研究、藥理學研究、綜述、成本-效果分析等；回顧性分析等非隨機對照試驗。

1.3文獻篩選與資料提取由2名評價者獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的研究后，進一步閱讀全文，確定是否符合納入標準，并提取資料及交叉核對納入文獻。如有分歧，由第3位研究者介入討論解決。制定數據提取表，進行數據提取。提取資料包括:①試驗的基本情況，包括第一作者、發表年份、年齡、樣本量、干預措施、療程、診斷等；②結局指標相關數據；③納入研究質量信息，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、偏倚等。

1.4方法學質量評價參照Cochrane系統評價手冊5.1.0[14]中的偏倚風險評估工具來評價納入文獻的質量，主要包括隨機方法、分配隱藏、盲法、偏倚等方面。

1.5統計學方法采用Review Manager5.3和Stata12.0軟件進行Meta分析。以相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)為合并效應量指標。對納入研究進行異質性檢驗，若不存在或者異質性較小(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型計算合并效應量；若異質性較大(P≤0.10，I2>50%)，首先以敏感性分析方法，依次剔除1篇研究，將剩余的其他研究重新進行Meta分析，探尋對合并效應量影響較大的研究。若敏感性分析后，總合并效應量的結果穩定，則進行亞組分析。如果經過處理后異質性仍無法消除，則采用隨機效應模型進行Meta分析[15]。發表偏倚檢驗采用漏斗圖及Egger′s檢驗，漏斗圖不對稱或Egger′s檢驗P<0.05被認為有發表偏倚[16]。

2　結果

2.1文獻基本特征及質量評價結果初檢相關文獻411篇，除去重復的181篇，閱讀文獻標題及摘要230篇，排除動物實驗、病例報道、綜述等文獻136篇，初篩納入文獻94篇，進一步閱讀全文，排除非隨機對照試驗的文獻、數據明顯錯誤、無結局指標的研究、無法獲得有效數據的研究文獻82篇，最終納入全文12篇[17～28]，包括10篇中文文獻和2篇英文文獻，共1 260例患者，試驗組615例、對照組645例。所有納入研究的患者皆為重癥肺部感染者，其中3篇[19,21,22]關于老年重癥肺部感染，2篇[23,25]關于白血病合并重癥感染，1篇[26]關于艾滋病合并重癥肺炎，1篇[28]關于新生兒重癥肺部感染。3篇文獻隨機方法低風險，分別為抽簽[22]、隨機數字表[24,27]；1篇文獻按照入院順序進行隨機，存在高風險[20]。3篇文獻屬于開放性研究，屬于盲法高風險[17～19]；另外，納入研究在不完全結局數據、選擇性報道和其他偏倚方面均屬于低風險。

2.2Meta分析結果

2.2.1臨床有效率共納入12篇[17～28]比較兩組臨床有效率的研究，共1 254例。異質性檢驗提示各研究間無異質性(P=0.09，I2=38%)，采用固定效應模型進行Meta分析結果顯示：RR=1.10，95%CI：1.04～1.16，Z=3.47，P<0.01。納入研究的漏斗圖左右對稱且Egger′s檢驗P=0.597，納入研究間無發表偏倚。

2.2.2臨床治愈率共納入10篇[19～28]比較兩組臨床治愈率的研究，共1 040例。異質性檢驗提示各研究間無異質性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析結果顯示：RR=1.21，95%CI：1.09～1.35，Z=3.54，P<0.01。納入研究的漏斗圖左右對稱且Egger′s檢驗P=0.306，納入研究間無發表偏倚。

2.2.3細菌清除率共納入9篇[17～21,23,25,26,28]比較兩組細菌清除率的研究，共805例。異質性檢驗提示各研究間無異質性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析結果顯示：RR=1.12，95%CI：1.04～1.22，Z=2.96，P<0.01。納入研究的漏斗圖左右對稱且Egger′s檢驗P=0.245，納入研究間無發表偏倚。

2.2.4不良反應發生率共納入11篇[17,19～28]比較兩組不良反應發生率的研究，共1 143例。納入研究中報道的不良反應主要集中在皮疹、頭痛、惡心嘔吐、腹瀉、神經系統癥狀等。異質性檢驗提示各研究間無異質性(P=0.77，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析結果顯示：RR=0.61，95%CI：0.39～0.94，Z=2.25，P=0.02。納入研究的漏斗圖左右對稱且Egger′s檢驗P=0.825，納入研究間無發表偏倚。

2.2.5敏感性分析結果依次剔除1篇研究，將剩余的其他研究重新進行Meta分析，各項結局的效應值均穩定，包括剔除1篇[28]涉及新生兒患者的研究。剔除2篇[18,19]重癥下呼吸道感染研究后的Meta分析結果也與剔除前近似一致。剔除2篇[23,25]白血病合并重癥肺部感染的研究，或剔除2篇[23,25]白血病及1篇[26]艾滋病合并重癥肺部感染的研究后，Meta分析結果表明，兩組在臨床有效率、臨床治愈率、細菌清除率上均有與剔除前近似一致的結果，但在不良事件發生率上與剔除前結果不一致。見表1。

3　討論

肺部感染病原體的變遷、復雜的病原體產生以及細菌耐藥性的發展，給臨床抗菌藥物的選擇帶來極大的挑戰。對于重癥肺部感染來說，主張在留取病原學標本后立即給予廣譜抗菌藥物經驗治療[29]。碳青霉烯類抗生素是一類抗菌譜最廣、抗菌活性最強的新型β-內酰胺類抗生素，在重癥肺部感染經驗性用藥中有極其重要的地位[30,31]。其中，美羅培南與亞胺培南/西司他丁是目前碳青霉烯類在重癥感染經驗治療中臨床評價較高的兩個品種。亞胺培南是于1985年上市的第一個碳青霉烯類品種，在體內易被腎脫氫肽酶1(DHP-1)所破壞，所以亞胺培南與DHP-1抑制劑(西司他丁)組成復方制劑用于臨床，大大增強了其抗菌作用[32]。美羅培南是一個以單藥形式存在的碳青霉烯類抗菌藥，與亞胺培南不同的是在其C-1 β位有一甲基，此結構可以增加對DHP-1的穩定性，因此不需聯用DHP-1抑制劑，而且降低了腎毒性與中樞神經毒性，同時在C-2位有二甲基胺酰基吡咯烷硫鍵，可增加對革蘭陰性菌的抗菌活性，因而成為第二代碳青霉烯類的代表[33,34]。

目前，國內外對美羅培南及亞胺培南/西司他丁在各類感染治療中的療效及安全性進行了多項臨床試驗、系統評價及Meta分析，包括重癥感染、腹腔感染、呼吸系統等。然而，不管是嚴格控制基線特征的臨床試驗，還是嚴格設定納入排除標準的系統評價和Meta分析，各個研究所得的結果仍然存在不一致的情況。研究[35,36]發現，美羅培南在重癥感染治療中的臨床有效率略優于亞胺培南/西司他丁，但患者感染疾病復雜，糅合了下呼吸道感染、腹腔感染、泌尿道感染、皮膚及皮膚結構感染等，研究結果可能受人群、感染部位、嚴重程度差異的影響。朱玲等[12]和江建生等[10]認為，美羅培南在腹腔感染、呼吸系統感染治療中的臨床有效率和安全性與亞胺培南/西司他丁相當，研究雖然限定了感染的部位，但是并沒有關注感染的嚴重程度。另外，肖紅麗等[13]認為在治療中、重度肺部感染的臨床有效率和總不良反應發生率上，美羅培南與亞胺培南/西司他丁無差異，該研究雖然關注了疾病的嚴重程度，但是并沒有限制于重癥患者。因此，本Meta分析著重關注重癥肺部感染患者，通過檢索現有的RCT文獻，設定納入排除標準，最后共納入12篇關于比較美羅培南與亞胺培南/西司他丁在治療重癥肺部感染的療效與安全性的文獻，通過提取數據，進行定量合并分析，結果表明：在治療重癥肺部感染方面，美羅培南比亞胺培南/西司他丁的臨床有效率高10%，治愈率高21%，細菌清除率高12%，且不良事件發生率低39%。此外，本Meta分析對研究結果進行了詳細的敏感性分析，分別剔除1篇涉及新生兒患者的研究、剔除2篇重癥下呼吸道感染的研究、剔除2篇白血病合并重癥肺部感染的研究、剔除2篇白血病及1篇艾滋病合并重癥肺部感染的研究后，分別再次將剩余研究合并分析，結果提示臨床有效率、臨床治愈率、細菌清除率結果穩定。但當患者為白血病或艾滋病合并重癥肺部感染時，美羅培南與亞胺培南/西司他丁的不良反應發生率相似，美羅培南沒有顯示出格外的優勢。但總的來說，美羅培南比亞胺培南/西司他丁更具有選擇性，包括兒童、白血病、艾滋病合并重癥感染及重癥下呼吸道感染。

本Meta分析雖然檢索了9個常用的中英文數據庫，設定了嚴格的納入排除標準，并對納入研究進行了質量評價，且各個結局指標均無異質性及發表偏倚，但依然存在幾點缺陷：大多數納入的研究樣本量不大(n=66～189)，可能會影響檢驗效能；納入的中文文獻的質量較低，英文文獻皆為開放性研究，所有文獻都未提及分配隱藏；未能對藥物劑量、患者人群進行詳細的分層分析，有待收集更多的臨床試驗數據，進行更加全面的分析。

綜上所述，相比亞胺培南/西司他丁，美羅培南在治療重癥肺部感染方面具有更高的選擇性。然而，鑒于Meta分析本身存在的局限性，還有待于開展更嚴格的多中心、大樣本、隨機雙盲對照試驗，以獲得更為嚴謹的臨床證據。