針灸治療早發性卵巢功能不全病例注冊登記研究探討＊

高德強，何麗云，房繄恭，劉 巖，楊星月，景向紅，劉保延

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所 北京 100700；2.中國中醫科學院針灸研究北京100700；3.北京中醫藥大學 北京 100029；4.中國中醫科學院 北京 100700）

1 研究背景

1.1 早發性卵巢功能不全

早發性卵巢功能不全（Premature ovarian insufficiency，POI）指女性40歲之前出現卵巢功能衰退[1]，以停經或月經稀發，且伴隨促性腺激素水平升高和雌激素降低為特征，臨床表現為潮熱，盜汗，乏力，睡眠不佳，陰道干澀等雌激素缺乏癥狀[2]，患者心理影響較大，可出現敏感，焦慮，抑郁等表現[3-5]，遠期影響包括骨量減少[6]，心血管疾病風險增加[7]，影響認知功能[8]，是不孕的重要原因，POI發病率為1%-2.8%[9-10]，目前現代醫學常采用激素補充替代治療（Hormone replacement treatment，HRT），能夠有效緩解絕經相關癥狀，治療需持續至正常絕經年齡，患者依從性不夠理想[11]，激素的個體化方案仍須進一步探討。患病后自然妊娠率約為3.5%-5%[12-13]，有生育需求的患者常尋求輔助生殖技術如采用促排卵方案誘發排卵，但尚無高質量研究證明其效果[9]。卵泡體外激活[14]，雖然有臨床妊娠的報道，但激活效率低，臨床普及仍面臨挑戰，干細胞、免疫、基因編輯等前沿治療方法尚處于研究階段[15]。

1.2 早發性卵巢功能不全的針灸治療

為更好地了解針灸治療早發性卵巢功能不全的情況，筆者參照2016年胚胎生殖與胚胎學會最新的指南[10]，以40歲以前出現至少4個月的閉經或稀發月經，間隔＞4周，連續兩次FSH＞25 U/L為診斷標準，對中文數據庫知網，萬方，維普，中國生物醫學光盤數據庫以及英文數據庫Pubmed自建庫起至2017年10月發表的針灸臨床試驗進行檢索，以中國知網為例，使用高級檢索，設置檢索主題詞為“早發性卵巢功能不全”，“原發性卵巢功能不全”，“卵巢早衰”，連接符號選擇“或”，在檢索結果中設置針灸、電針、針刺、溫針灸、艾灸、耳豆、耳穴、埋線、穴位注射、經皮穴位電刺激進行二次檢索，得到的結果為最終結果。英文文獻檢索疾病名稱設置為premature ovarian insufficiency，primary ovarian insufficiency，premature ovarian failure,primary ovarian failure，使用“OR”連接，再次檢索干預措施acupuncture，moxibustion，electroacupuncture，warming needle，auricular acupressure，acupoint catgut embedding，transcutaneous electrical acupoint stimulation，使用“OR”連接，將兩次檢索結果合并，所得結果為最終結果，排除機理研究，經驗報道，學術探討的文獻，因激素水平是POI診斷與轉歸的重要依據，排除沒有激素水平報告的文獻以及有明顯錯誤的文獻，最終25篇入選，其中中文文獻23篇，英文文獻2篇[16-17]。干預措施包括針刺，電針，穴位埋線，鋪墊灸，耳穴壓豆等，納入試驗樣本量最少11例[17]，最多142例[18]，樣本量均值約60例，治療周期以3個月15篇，占60%（15/25），最長為6個月7篇，占28%（7/25），6篇文獻進行隨訪[16-17，19-22]，隨訪最短1個月[16]，最長10個月[18]。納入文獻中，17篇文獻為隨機對照試驗，占68%。研究表明針灸能夠降低早發性卵巢功能不全患者卵泡刺激素FSH的水平，促進月經恢復[17]，還能夠改善患者血管舒縮癥狀以及焦慮狀態[16]，為患者提供更多治療選擇。已發表的針灸治療早發性卵巢功能不全的文獻的干預方案大多根據臨床醫生經驗，對影響針灸療效的辨證分型，針灸取穴，留針時間[19]，干預頻率，是否使用電針，介入時機，配合治療方案等問題仍有待深入探討。比如，部分早發性卵巢功能不全患者臨床癥狀不明顯，甚至可能沒有癥狀[10]，該如何辨證；現代醫學將早發性卵巢功能不全分為隱匿期、生化異常期和臨床異常期[2，20]，POI的針灸治療是否需要分期[21，22]，如何分期，分期治療的效果是否優于不分期；有妊娠需求的患者常尋求輔助生殖技術，針灸如何介入才能提高妊娠率；患者妊娠后是否應該繼續針刺，針刺對活產結局有無影響；以上問題都需要臨床數據來回答，因此有必要收集針灸臨床證據。

1.3 病例注冊登記研究

近年來，真實世界研究興起[23-24]，與經典隨機對照試驗的嚴格限定受試者、干預方式、對照組，且隨訪與實際存在差異相比，真實世界數據更加能夠反映臨床實際診療過程與患者真實的健康狀況[25]。病例登記注冊是真實世界中常用的觀察性研究方法的一種，旨在收集統一的數據用以評估某一特定疾病、狀況或暴露人群的結局指標[26]，其結果可用于描述疾病的自然史，或確定干預措施的療效、安全性、成本效益，為評價或改善臨床治療提供依據，其研究手段較為靈活，同一研究可為多個研究目的提供數據。國外開展病例注冊登記研究較早，主要用于流行病學調查[27]，如對罕見病、傳染病或重大疾病的發病率、死亡率調查或觀察隨訪等[28-30]。國內開展的病例注冊登記研究主要圍繞心血管疾病、腦卒中、癌癥等領域[31]，雖然病例注冊登記研究為收集中醫整體觀念，辨證論治理論體系指導下的個體化的診療數據提供了更多的可能，但在中醫藥領域的開展尚處于起步階段，已經開展的研究主要包括注射液如參芪扶正注射液、喜炎平注射液的上市后安全評價[32-33]。有關病例注冊登記開展的針灸研究的討論相對較少[34-35]。

1.4 國外POI病例登記注冊研究現狀

POI臨床表現多樣、病因復雜，約90%病例病因不明[36]，目前激素替代方案仍存在爭議[37]，如何多維度的干預，提高患者生活質量，減少并發癥，提高有生育需求患者的妊娠率成為生殖領域的研究熱點[38-39]，國際上也在積極開展POI注冊登記研究[40-41]，倫敦帝國理工大學Nick Panay教授牽頭的POI國際病例登記注冊研究，旨在收集POI患者的流行病學資料，了解疾病自然史以及不同干預措施，尤其是不同激素治療方案的療效。愛沙尼亞基因組中心通過病例登記注冊研究的方法開展隊列研究[42]，收集2003-2013年34 041名女性數據，了解愛沙尼亞繼發性卵巢早衰患者的發病率，探討手術原因導致的卵巢早衰與其他類型的繼發性卵巢早衰的臨床表現與發病機理。研究結果表明，繼發性POI發病率為0.91%，手術導致的POI與繼發性POI相比，骨質疏松，高血壓，結締組織的發病出現更早，過敏癥狀的出現較慢。絕經的年齡與月經不規律有關，與正常月經年數，初潮年齡，妊娠次數，活產次數，煙酒史，育齡期間的口服避孕藥物史無關。

2 POI針灸病例注冊登記研究

2.1 機遇

首先，針灸臨床研究中高質量的隨機對照試驗逐漸增多[43-45]，針灸療效與安全性得到認可，而系統評價的結果針灸的療效仍存在爭議，隨機對照試驗嚴格限定受試者、干預方式、對照組，導致其結果外推行不強，針灸與臨床實際存在差異，且隨機對照試驗中的安慰針組的設置仍存在爭議[46-47]，開展真實世界的針灸臨床研究，是對針灸隨機對照試驗證據的補充，有重要意義。

其次，早發性卵巢功能不全發病率呈逐漸上升趨勢，針灸治療早發性卵巢功能不全有效而且安全[48-49]，且研究表明早發性卵巢功能不全早期干預能有效提高患者妊娠率[50]，為有妊娠需求的患者帶來希望，提供更多選擇。既往針灸研究對針灸干預后患者妊娠相關指標如基礎竇卵泡數，獲卵數，可利用胚胎數，優質胚胎數，移植胚胎數，種植胚胎數，臨床妊娠率，活產率報道較少，一篇文獻報道了電針配合盆底肌按摩后患者出現妊娠，胎兒發育良好，是否活產未見報道[51]。

本病病因復雜，治療周期長，治療難度大，患者求醫心切，同時接受的干預手段較多，以上原因都增加了開展針灸治療早發性卵巢功能不全隨機對照試驗的難度，因此有必要開展高質量的觀察性研究，為驗證性隨機對照試驗奠定基礎。同時，針灸病例登記注冊研究的開展，有利于形成學術共同體，目前國內已經建成針灸治療POI專家工作室20余家，并由世界針灸聯合會與中國針灸學會牽頭形成專家委員會，成員包括針灸學，循證醫學，臨床流行病學，統計學，婦產科學等領域專家，對針灸干預方案，療效評價方法，數據管理，質量控制等注冊登記研究開展的相關問題展開深入探討，且已陸續有國外相關專家加入。學術委員會通過多學科交叉與交流，能夠提高病例注冊登記研究質量，深化疾病認知。早發性卵巢功能不全患者容易失治誤治[52-53]，各專家工作室的成立，有利于臨床醫生提高診斷，做到救其萌芽，早發現，早治療。對醫生來說，通過病例注冊平臺收集的信息還能夠幫助醫生不斷優化個人的診療方案[54]。病例注冊登記平臺收集醫生穴位配伍、干預頻率，干預時間，配合治療方案的同時，了解針刺對患者經期、經量、激素水平、卵巢儲備功能、絕經癥狀以及輔助生殖結局等信息的影響，有利于醫生不斷完善治療方案，提高療效。

2.2 挑戰

第一，技術挑戰，針灸因其理論與實踐的復雜性而給病例注冊登記研究帶來一定技術挑戰，國際上尚無針灸病例登記研究的經驗可供參考。以數據錄入為例，臨床醫生日常診療工作量大，如何優化錄入界面，保證數據錄入的精確性、完整性和真實性的同時，做到用戶友好，提高錄入效率，對醫生的招募與維持至關重要。

第二，倫理挑戰，如何保證患者與醫生數據的安全性與知識產權。早發性卵巢功能不全影響患者生理健康的同時，對患者心理也會造成影響，數據的泄露可能會加劇患者的不安。利用病例注冊登記平臺收集到的數據，如何保障醫生的知識產權，也是不能忽視的問題[55]。

3 POI針灸病例登記注冊研究展望

大數據時代的來臨為針灸病例注冊登記研究的順利開展提供更多可能,比如開展國際多中心的病例注冊登記研究。由中國中醫科學院搭建的國際病例登記注冊研究平臺正在開展針灸治療早發性卵巢功能不全，卵巢儲備功能下降，卵巢低反應等研究，面向全球收集針灸臨床證據，挖掘有效干預方案，了解疾病轉歸。

研究實施過程中應不斷技術革新以提高醫生錄入數據的效率，如增加醫生個人治療方案模板、開發移動端APP、開發語音錄入功能等；同時應保障醫生的知識產權，明確數據使用的權限；保護患者的隱私權，對患者的姓名等涉及隱私的信息進行加密，加強數據庫安全監管，保障數據安全。早發性卵巢功能不全針灸病例登記注冊研究雖然面對諸多挑戰，但是對收集針灸治療的真實世界數據，提高臨床療效有重要意義，同時可能為針灸優勢病種的研究開展模式提供有意的借鑒。