HIV感染和甲狀腺功能障礙

鄧崢 綜述，傅穎媛 審校

(1、南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室；2、萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科)

人類免疫缺陷病毒(HIV)感染和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)與許多內(nèi)分泌器官的功能障礙相關(guān)，而引起甲狀腺功能障礙就是其中的一種。顯著的甲狀腺功能異常的發(fā)生率可能與正常人群相差不大，主要表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能障礙。HIV感染導(dǎo)致的新陳代謝紊亂、進(jìn)食減少、消瘦、機(jī)會(huì)性感染、腫瘤等因素在引起甲狀腺功能障礙可能有一定的作用。此外，“雞尾酒”抗病毒療法可以通過藥物的相互作用和免疫重建炎性綜合癥(IRIS)引起甲狀腺功能障礙。

1 HIV感染導(dǎo)致的甲狀腺功能障礙

甲狀腺激素在人體中受到高度調(diào)節(jié)，并調(diào)節(jié)每個(gè)細(xì)胞的代謝。如果沒有得到正確的治療，甲狀腺疾病或亞臨床甲狀腺疾病可能導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率。HIV感染后?？蓪?dǎo)致甲狀腺功能障礙，甲狀腺功能障礙在疾病的不同時(shí)期表現(xiàn)不一樣，機(jī)制也是多樣的，但大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺疾病。

1.1 HIV感染與甲狀腺功能減退 甲狀腺功能減退是由各種原因?qū)е碌牡图谞钕偌に匮Y或甲狀腺激素抵抗而引起的全身性低代謝綜合征，血清學(xué)表現(xiàn)為TSH升高，而FT3和FT4下降，而亞甲狀腺功能減退僅表現(xiàn)為TSH升高。在我國甲狀腺功能減退的患病率為1%左右，隨年齡的增長而增加，以女性居多，晚期常表現(xiàn)為黏液性水腫[1]。NHANESⅢ研究納入16，533人，在一般人群中亞臨床甲狀腺功能減退有4.3%的患病率[2]。艾滋病毒治療初始患者的亞臨床甲狀腺功能減退率在8%和10%之間，在男性中相對(duì)更高[3－5]。而亞臨床甲減在普通人群患病率為4.3%，在HIV感染者尤其是接受 HAART 治療者為 3.5－12.2%[6，7]，王珍燕等[8]研究顯示，艾滋病患者甲減的患病率高達(dá)18.2%。Chiarelli等[9]研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病毒感染的兒童中甲狀腺功能減退者不存在抗甲狀腺抗體。兒童的甲狀腺功能障礙是特別重要的，因?yàn)樗梢詫?duì)兒童的生長和發(fā)育有顯著的影響[10，11]。左甲狀腺素（LT4）應(yīng)用于治療甲狀腺功能減退，目的是保持TSH在正常參考范圍內(nèi)。但必須注意其對(duì)正在HAART藥物治療的患者間的藥物相互作用，因?yàn)橐呀?jīng)報(bào)道了他們直接存在相互作用，特別是與蛋白酶抑制劑，可能存在共同的葡糖苷酸化代謝途徑[12，13]。應(yīng)在治療開始后6至8周監(jiān)測(cè)TSH水平，以確定是否達(dá)到目標(biāo)。在非艾滋病毒感染的亞臨床甲狀腺功能低下的人群，TSH水平可以在診斷后1年內(nèi)約30%的人會(huì)自己恢復(fù)正常，無需治療[14]。雖然艾滋病毒感染人群的自行恢復(fù)率可能不高，但可以在無癥狀的患者中進(jìn)行治療，使TSH恢復(fù)正常。目前的指南建議在TSH值＞10mU/L時(shí)使用左甲狀腺素治療對(duì)患者有益，而TSH值在4.5和10mU/L之間的患者進(jìn)行治療的證據(jù)不足[20]，治療應(yīng)基于治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處（如懷孕）綜合判斷。

1.2 HIV與甲狀腺功能亢進(jìn) 在美國，明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)的患病率約為0.5%[15]。Graves’是一種自身免疫應(yīng)答，產(chǎn)生激活TSH受體的抗體，導(dǎo)致刺激甲狀腺產(chǎn)生和分泌T4和T3激素異常[16]。HIV感染患者中的Graves’被認(rèn)為是HAART治療后的晚期并發(fā)癥，并且被認(rèn)為是作為免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的一部分發(fā)生[17]。

對(duì)于HIV感染引起甲狀腺功能的變化機(jī)制，雖然已進(jìn)行了較多的研究，但還沒有一致性結(jié)論，可能與以下因素有關(guān)：

⑴HIV感染者往往體型消瘦，在缺少營養(yǎng)的同時(shí)存在硒的不足，或I型5’一脫碘酶的缺失可引起甲狀腺功能障礙。硒可能是HIV感染者的一個(gè)重要的營養(yǎng)素，對(duì)體外HIV病毒復(fù)制有強(qiáng)大的抑制作用。有研究表明，細(xì)胞漿硒缺乏與HIV感染者的CD4+T細(xì)胞進(jìn)行性下降具有相關(guān)關(guān)系。胞漿硒濃度是HIV感染預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。而硒缺乏在人類甲狀腺素的代謝過程中起重要作用，硒可以影響脫碘酶的活性，它是甲狀腺激素的抗氧化劑和催化劑[18]。

⑵一些細(xì)胞因子可以影響甲狀腺的功能，如白介素1-β、腫瘤壞死因子--α等。體外實(shí)驗(yàn)顯示：給小鼠服用白介素1-β，可使TSH分泌減少而導(dǎo)致甲減，對(duì)小鼠用TNF--α治療，可發(fā)現(xiàn)肝臟中I型5’一脫碘酶水平增高[19]。而HIV感染者血清存在白介素1-β、腫瘤壞死因子--α等的異常[20]。

(3)HIV-1基因長末端重復(fù)序列 (LTR)調(diào)控HIV-1基因的表達(dá)，與HIV病毒的復(fù)制和突變有重要的作用。許多細(xì)胞因子參與了LTR啟動(dòng)子的調(diào)節(jié)，T3受體就是其中之一[21]。因此，T3通過與T3受體的相互作用可以影響HIV的復(fù)制，甲狀腺功能也會(huì)隨之受到影響[22]。

2 HIV相關(guān)機(jī)會(huì)性感染引起甲狀腺功能障礙

隨著艾滋病的進(jìn)展，患者機(jī)體的免疫狀態(tài)越來越差，CD4+T細(xì)胞明顯低下，機(jī)體免疫系統(tǒng)不再有效地發(fā)揮作用，許多機(jī)會(huì)性感染將伴隨而來，這將非特異性的影響患者的各個(gè)器官，其中包括甲狀腺。研究表明，與甲狀腺功能障礙相關(guān)的感染包括：肺囊蟲 （Pneumocystis jiroveci）[23]，球孢子蟲（Coccidioides）[24]，肺結(jié)核和隱球菌[25]。 這些浸潤性病癥可導(dǎo)致單一的甲狀腺指標(biāo)異常，也可伴有甲狀腺腫大、疼痛等。自從有HAART治療出現(xiàn)后，這些機(jī)會(huì)性感染已經(jīng)相對(duì)減少?？úㄎ魅饬龊土馨土鲆部梢詽B透甲狀腺并引起功能障礙，因此如果患者存在AIDS和腫大的甲狀腺，則有必要進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢以明確診斷并排除與HIV感染有關(guān)。另外，有研究表明，HIV感染者的甲狀腺及甲狀旁腺組織病理存在異常[26]。曾有關(guān)于患者死亡后甲狀腺的解剖報(bào)告，他們的甲狀腺平均重量低于正常，分別有細(xì)菌、真菌、病毒的感染或腫瘤性的疾病[27]。

卡氏肺囊蟲病之外，巨細(xì)胞病毒感染較為常見。在36例死于艾滋病的患者尸檢中發(fā)現(xiàn)，14%的甲狀腺有巨細(xì)胞病毒感染，但患者無甲狀腺功能不正常的表現(xiàn)，常常是“正常甲狀腺病態(tài)綜合征”。當(dāng)然，HIV感染者還會(huì)受到其他病原體的機(jī)會(huì)性感染，包括結(jié)核菌、新型隱球菌、鳥分枝桿菌、煙曲霉菌和紅球菌等[28]。在HIV感染患者中，甲狀腺激素有變化，在感染病程的各個(gè)時(shí)期甲狀腺功能不盡相同，T3和T4與生存率相關(guān)，T3和T4下降是晚期HIV感染住院患者死亡的一種準(zhǔn)確先兆[29]。

3 AIDS的HAART抗病毒治療導(dǎo)致的甲狀腺功能障礙

Bongiovanni等[30]指出，與那些在研究前已經(jīng)進(jìn)行過至少1年的HAART治療的患者相比，剛開始HAART治療的初治患者的亞臨床甲狀腺功能減退的患病率更高。Ji等[31]回顧性地分析178例HIV患者的數(shù)據(jù)，59例（33.1%）有甲狀腺功能障礙，多為甲狀腺功能減退。甲狀腺功能障礙在HAART組（39.4%）中明顯高于無HAART組（24.3%）。甲狀腺功能減退患者的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于其他患者。HAART組中的FT4水平顯著低于無HAART組。甲狀腺功能障礙在HIV患者中更常見于HAART，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退。FT3、FT4水平與HIV進(jìn)展相關(guān)。這表明治療對(duì)甲狀腺功能可能是免疫或藥物相關(guān)的急性效應(yīng)。但王珍燕等[8]研究表明，甲減與甲狀腺功能正常者比較，合并機(jī)會(huì)性感染比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但作者認(rèn)為可能與機(jī)會(huì)性感染的種類有關(guān)，且該研究并未對(duì)具體感染類別進(jìn)一步進(jìn)行分析比較。在抗病毒的藥物中，司他夫定已與亞臨床甲狀腺功能減退具相關(guān)性[32，33]。HIV感染可引起CD4+T記憶和初始細(xì)胞減少，同時(shí)可引起胸腺功能障礙[34]。HAART治療后可使CD4+細(xì)胞逐漸恢復(fù)，在治療初始階段前6個(gè)月CD4+T細(xì)胞持續(xù)的恢復(fù)，并且以CD4+T記憶細(xì)胞為主。6個(gè)月后主要是CD4+T初始細(xì)胞的增加和TH細(xì)胞因子產(chǎn)生的增加[35]。免疫功能重新建立后有出現(xiàn)免疫重建炎性綜合征可能，免疫重建炎性綜合征發(fā)生最常見的感染如皰疹感染、結(jié)核病、新型隱球菌、鳥分枝桿菌復(fù)合群或巨細(xì)胞病毒的再活化[36]，主要發(fā)生在HAART治療開始后的前3個(gè)月[37，38]。 這不同于Graves’病，通常在 HAART 開始后12-36個(gè)月才發(fā)生。與Graves’相關(guān)的自身免疫可能是在T細(xì)胞再增殖的晚期，特別是在CD4+T初始細(xì)胞中的器官特異性發(fā)生[39]。AIDS合并肺結(jié)核時(shí)需要使用利福平治療，而利福平可誘導(dǎo)肝微粒體酶表達(dá)而降低外周甲狀腺激素水平，但沒有明顯的甲減癥狀。因此，HIV感染者在使用利福平時(shí)可補(bǔ)充少量甲狀腺激素。另外，使用干擾素治療卡波西肉瘤時(shí)，可致甲狀腺自身免疫性疾病，產(chǎn)生甲亢、甲減或無癥狀的T4水平降低[40]。

4 結(jié)語

總之，HIV感染者的甲狀腺功能障礙率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常人群，但大部分都表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能減退，往往無明顯伴隨癥狀，容易被臨床遺漏，如不加以重視容易導(dǎo)致疾病的進(jìn)展，但其影響機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究明確。

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