保婦康栓治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病有效性和安全性系統評價*

季昭臣，楊豐文，張立雙，張明妍，金鑫瑤，趙宏杰，李 越，鄭文科

人乳頭瘤病毒是一種環狀雙鏈脫氧核糖核酸病毒。按皮損性質，分為高危型和低危型，15種高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）與宮頸癌和宮頸早期損傷有直接關系，也是女性宮頸癌和高級別宮頸上皮內瘤變的主要原因之一。高危型中，HPV16、18、31和45亞型與宮頸鱗癌關系最為密切，而HPV16、18和45亞型最易導致宮頸腺癌[1]。宮頸HR-HPV感染是宮頸上皮內瘤變和宮頸癌發病的必要條件之一，宮頸癌逐漸發展成為女性最常見的惡性腫瘤之一，而在病因學的預防、盡早確診手段和早期治療方案等方面的不足，也是導致發病率高的主要原因。因此,研究宮頸癌的流行病學資料及對其病因的控制和預防對于疾病的轉歸非常重要。若女性宮頸持續感染HR-HPV不但為宮頸癌的發生埋下隱患，且加劇了病毒在人群中傳播的風險。

目前，該類疾病的治療主要依靠二吲哚甲烷、咪喹莫特、干擾素、治療性HPV疫苗和中藥栓劑等，用藥方法包括口服、病灶周圍注射、患處涂抹等[2]。保婦康栓主要成份為莪術油和冰片等，具有行氣破瘀，生肌止痛的功效，在臨床廣泛應用。目前，已有一定數量的保婦康栓治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染性疾病的臨床研究發表，但缺乏系統的歸納和總結。本文對相關研究進行系統的評價，以期為臨床保婦康栓的正確使用提供證據支撐。

1 資料與方法

1.1 納入排除標準

1.1.1 納入標準 1）試驗對象：明確診斷為HR-HPV病毒感染的患者；2）干預措施：治療組應用保婦康栓或者在常規治療的基礎上聯用保婦康栓，對照組采用常規治療、空白對照或手術治療等，如為聯合用藥，則兩組常規治療方案須保持一致；3）結局指標：不限；4）研究類型：隨機對照試驗。

1.1.2 排除標準 1）數據不全且無法獲取的文獻；2）對照組用藥為中藥的文獻；3）高危型人乳頭瘤病毒感染合并其他疾病的文獻。

1.2 檢索策略 英文文獻檢索以“ChineseMedicine”和“HR-HPV”或“high risk human papillomavirus”為關鍵詞，檢索PubMed、數據庫和Cochrane library；中文檢索以“保婦康栓”和“人乳頭瘤病毒”或“HRHPV”為關鍵詞，檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫和SinoMed數據庫，檢索起止時間為建庫至2017年3月。

1.3 文獻篩選和資料提取 兩名研究者獨立進行文獻篩選和資料提取。首先閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的研究；根據標題和摘要不能確定的下載全文并進行判斷。最后進行交叉核對，如有分歧討論解決。

采用預先制定的資料提取表提取資料，提取內容包括：1）文獻的基本信息：標題、作者、發表雜志、年份。2）研究對象特征：研究對象的基本情況、分組情況、病程、基線、診斷及納入/排除標準、隨機和盲法的使用情況。3）干預措施、療程、隨訪等。4）結局指標：有效性指標、生活質量、不良反應等。

1.4 質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊5.2.3推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的質量，根據隨機方法、分配隱藏、受試者盲法、結果評價盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚等7個方面評價研究質量。方法運用正確為低風險（Low risk），方法未具體描述為不明風險（Unclear risk），方法運用不正確為高風險（High risk）。

1.5 統計分析 應用Revman5.3軟件對收集的信息進行統計分析。效應量選擇計數資料采用相對危險度（RR），計量資料采用加權均數差（WMD），兩者都計算95%可信區間（95%CI）。對各研究進行異質性分析，當P＞0.1且I2＜50%時認為研究間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量；當P≤0.1或I2≥50%時認為異質性較大，則首先查找異質性來源，必要時進行亞組分析或敏感性分析，并采用隨機效應模型合并效應量；或者放棄合并，采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入文獻基本信息 檢索得到中文文獻283篇，英文文獻0篇。經查重及篩選后最終納入13個RCT。文獻篩選流程見圖1。

納入文獻均為中文，最早發表于2011年，最晚發表于2016年。13項研究共納入1 424例宮頸HR－HPV感染患者，其中試驗組753例，對照組671 例。其中 6 個研究[3－7，15]試驗組為保婦康栓，7 個研究[8－14]試驗組為婦康栓聯合西藥，對照組為西 藥[3－4，8－14]、安慰劑[5－7]和手術[15]，療程 3～12 個月不等。納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Study flow diagram

2.2 納入研究方法學質量評價 隨機方法：4項研究[4，7，10，12]使用了“隨機數字表法”，評為 Low risk，其余9個研究僅提及“隨機”但并未描述具體方法，評為Unclear risk；分配隱藏：13個研究均未提分配隱藏，評為Unclear risk；盲法：13個研究均未提及受試者盲法，但納入的宮頸HR－HPV各項結局指標為客觀指標，是否使用盲法對檢測結果影響不大，故評價為Low risk；結果評價盲法：1項研究[5]提及，其余12個研究均未提，均評價為Low risk。結果數據完整性：13個研究病例數據均完整，評為Low risk；選擇性報告：因無法獲取13個RCT的注冊方案，故無法判斷是否存在選擇性偏倚，評為Unclear risk；其他偏倚：13個研究的特征不明確，無法判斷其他偏倚來源，評為Unclear risk。見圖2。

2.3 統計分析結果 9個研究報告了宮頸HR－HPV轉陰率[5－9，12－15]；6 個研究報告了總有效率[3－4，8，10－12]；1項研究結果匯報了宮頸炎指標積分[4]；1項研究匯報了3月后、6月后的總轉陰率[5]；2項研究匯報了宮頸炎治療效果[6－7]；1項研究匯報了HCII檢測比值[7]；1項研究匯報了TCT檢查[9]；1項研究匯報了復發率[12]；1項研究匯報了臨床療效比較[14]。

2.3.1 主要結局 宮頸HR－HPV轉陰率：9個研究[5－9，12－15]報告了保婦康栓單用或聯合西藥治療宮頸HR－HPV的轉陰率，共納入患者936例，其中治療組503例，對照組433例。根據聯合用藥情況及對照組干預措施的不同進行亞組分析，由于總的異質性較大，故采用隨機效應模型合并效應量。亞組分析結果顯示與空白對照相比，保婦康栓在HR－HPV轉陰率方面具有明顯療效（RR=2.90，95%CI[1.92，4.36]）（P＜0.000 01）；保婦康栓與冷凍手術相比，療效優勢不具有統計學意義（RR=1.17,95%CI[0.84，1.62]）（P=0.36）；在西藥基礎上聯合使用保婦康栓，療效更好（RR=1.39，95%CI[1.23，1.57]）（P＜0.000 01），見圖3。

2.3.2 次要結局 總有效率：共有 6 篇研究[3－4，8，10－12]報告了保婦康栓單用或保婦康栓聯合西藥治療宮頸HR-HPV的總有效率，共納入患者724例，其中治療組368例，對照組356例。結果顯示保婦康栓與西藥相比，總有效率更好（RR=1.36，95%CI[1.11，1.66]）（P=0.003）。在西藥基礎上聯用保婦康栓能明顯提高總有效率（RR=1.35，95%CI[1.16，1.57]）（P=0.000 1），見圖 4。

表1 納入研究基本特征Tab.1 The characteristics of included studies

圖2 風險偏倚評估匯總圖Fig.2 Risk of bias graph assessment

2.3.3 安全性評價 3個研究報告了不良反應發生情況。其中1個研究報告未發生不良反應，另外兩個研究[3，13]顯示，保婦康栓組共有2例患者出現不良反應，癥狀分別為陰道水腫、瘙癢和皮膚過敏；對照組共有4例患者出現不良反應，分別為陰道水腫、瘙癢、皮膚過敏和胃腸不適。兩組患者不良反應的發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）且均未發現肝腎功能異常或血尿常規異常。

3 討論

本系統評價共納入13個RCT研究，1 424例患者。Meta分析結果顯示保婦康栓與西藥相比，在宮頸HR-HPV轉陰率、總有效率等方面均具有優勢。經現代藥理學研究，保婦康栓具有如下作用：1）廣譜抗病原微生物、抗炎作用。2）促進炎癥等損傷組織的更新修復。3）促進機體免疫反應。4）可使老年女性陰道細胞學發生改變。5）抗癌作用。

研究結果顯示保婦康栓聯合西藥對比西藥在總有效率方面異質性較大，原因可能是：1）診斷標準不一，納入研究多簡單描述為“符合臨床診斷的患者”，可能導致納入患者的臨床病證存在不同質問題。2）納入的個別研究療程不一致，由于納入研究數量較少，未進行亞組分析。3）總有效率評價標準不夠明確，可能無法全面準確地評價療效。

在納入文獻方法學部分，分配隱藏方面未受重視，13個研究均未提及；選擇性報告方面，因研究計劃未注冊，導致無法獲得準確的評價；結局指標方面，評價標準不夠統一，應在今后的研究過程中予以重視。

圖3 保婦康栓單用或保婦康栓聯合西藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒轉陰率森林圖Fig.3 Forest plot of Baoyukang suppository alone or Baofukang combination of Western medicine treatment for cervical high-risk human papillomavirus negative rate

圖4 保婦康栓單用或保婦康栓聯合西藥治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒總有效率森林圖Fig.4 Forest plot of Baoyukang suppository alone or Baofukang combination of Western medicine treatment for cervical high-risk human papillomavirus total efficiency

綜上，保婦康栓治療宮頸HR-HPV臨床有效，且無論保婦康栓單用或聯合用藥，療效均優于西藥，但由于納入研究質量較低，研究結果的證據級別不高[16]，保婦康栓治療宮頸高危型人乳頭瘤病毒的優勢和特色尚需更多高質量臨床研究來驗證。建議今后RCTs研究應將重點放在提高方法學質量，避免低水平重復。相關研究的開展，應該注重研究方案的頂層設計，在診斷標準、檢測指標、對照措施和試驗的嚴謹性等方面進一步提高水平，促進研究的科學性和實用性[17]。在研究過程質量控制方面進行規范，加強對偏倚風險因素的控制，從而提升研究證據的級別，有效推動臨床價值的實現。

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