自擬“二至更年湯”治療肝腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征臨床研究*

王 浩 ，程 玲 ，朱旭華 ，賴 娟 ，丁永芬 ，莊 威 ，李 萌

圍絕經(jīng)期是女性雌激素水平逐漸下降的一個過渡階段,一般發(fā)生于45～55周歲[1]。婦女在絕經(jīng)期前或后出現(xiàn)的一系列軀體或精神心理癥狀稱為圍絕經(jīng)期綜合征,常見的癥狀包括烘熱汗出、心悸失眠或抑郁健忘、煩躁易怒、皮膚感覺異常、性交疼痛、頭暈、腰酸等[2]。中國醫(yī)學(xué)把其稱之為“絕經(jīng)前后諸癥”；資料表明[3]：圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)病率大致為68.3%，病程長短根據(jù)個體差異會有明顯不同，病程短者 1～2 a，病程長者甚至 10～20 a，嚴(yán)重影響女性的身心健康及生活質(zhì)量。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于治療圍絕經(jīng)期綜合征主要利用激素替代療法，雖有一定療效，但其陰道出血、乳房脹痛，中遠(yuǎn)期易致子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等不良反應(yīng)明顯[4]。近幾年來通過臨床療效驗證和比較，證實了中醫(yī)植物雌激素治療絕經(jīng)前后諸癥總有效率在80%～100%[5]。

中醫(yī)名方二至丸，是中醫(yī)的經(jīng)典方劑。其由木樨科植物女貞的干燥成熟果實——女貞子、菊科植物鱧腸的干燥地上部分[6]——旱蓮草（1∶1）構(gòu)成，其性味平和，具有滋補肝腎之陰、滋陰止血、強壯筋骨、烏鬢髭須發(fā)之功效。其補而不膩，為平補佳品。在當(dāng)代臨床上多用于治療肝腎陰虛證所引起的頭暈神昏、腰膝酸軟、女性月經(jīng)失調(diào)、目眩目脹、耳聾耳鳴、口鼻干燥等病癥[7]。臨床應(yīng)用甚為廣泛。

自擬“二至更年湯”為北京市第2批名老中醫(yī)于增瑞經(jīng)驗方，采用其治療女性圍絕經(jīng)期綜合征臨床取得了良好效果，現(xiàn)匯報如下，以饗同道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 觀察病例為2014年10月—2016年12月期間在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、北京市平谷區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、正安康健中醫(yī)診所就醫(yī)的圍絕經(jīng)期綜合征患者，共62例。采用隨機數(shù)字法隨機分為治療組、對照組兩組。治療組31例，年齡41～55 歲，平均（49.3±3.2）歲；病程最長達(dá) 7 a，最短 2個月，平均（2.35±1.17）a，平均孕次（2.9±1.2）次，Kupperman評分（18.88±1.05）分。對照組 31例，年齡40～55 歲，平均（48.6±2.1）歲；病程最長達(dá) 6 a，最短1個月，平均（2.02±1.32）a，平均孕次（3.0±1.3）次，Kupperman評分（17.67±2.13）分。所有病例均符合圍絕經(jīng)期綜合征的診斷，符合納入標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)計算，兩組組間資料如年齡、病程、孕次輕重?zé)o統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》絕經(jīng)前后諸證的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[8]：1）中醫(yī)辨證屬肝腎陰虛證。2）臨床表現(xiàn)中主癥：潮熱潮紅；次癥：心悸氣短、盜汗、頭暈?zāi)垦！⒍Q、緊張不安、煩躁易怒、胸悶頭痛、憂慮抑郁、皮膚蟻行感、外陰萎縮、外陰癢、陰道炎、陰道干燥、性交疼痛、性欲下降、泌尿感染、血壓波動、腰酸背痛、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、口燥咽干等。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 圍絕經(jīng)期綜合征西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》圍絕經(jīng)期的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[9]：1）婦科檢查：生殖器出現(xiàn)不同程度的萎縮。2）實驗室檢查：促卵泡生成激素和促黃體生成素升高，雌二醇和孕酮水平下降。3）閉經(jīng)時間長達(dá)1 a以上，或月經(jīng)稀發(fā)，伴有血壓波動、烘熱汗出、失眠多夢、心慌心悸等臨床癥狀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)[10]1）符合圍絕經(jīng)期綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）患者年齡40～55歲之間。3）患者已絕經(jīng)；或患者月經(jīng)失調(diào)，10個月內(nèi)≥2次，鄰近月經(jīng)周期比較相差7 d以上。4）伴有潮熱汗出、煩躁易怒、失眠多夢、心悸怔忡等表現(xiàn)。5）均有完整的子宮和卵巢。通過臨床檢查以及實驗室檢查排除其他全身性疾病及生殖系統(tǒng)等器質(zhì)性疾病。6）本人自愿接受實驗并簽署知情同意書，能按膳食指導(dǎo)每天飲食，能按實驗設(shè)計要求盡量減少進(jìn)食大豆或大豆制品。7）最近3個月，未服用其他藥物治療圍絕經(jīng)期綜合征。8）無激素補充禁忌癥。9）無藥物過敏史。10）改良kupperman評分≥15分。11）激素六項結(jié)果：卵泡期血清 FSH＞40 U/L，F(xiàn)SH/LH＞1，E2降低。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)[11]1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；2）患者年齡＜40歲或年齡＞55歲；3）排除雙側(cè)卵巢、子宮切除者，喪失勞動力、精神病患者、生殖系統(tǒng)腫瘤者、婦產(chǎn)科器質(zhì)性疾病、心臟器質(zhì)性疾病；4）排除過敏體質(zhì)者；5）排除3個月內(nèi)服用其他藥物治療圍絕經(jīng)期綜合征者，影響對結(jié)果的判斷者；6）有嗜煙、嗜酒習(xí)慣者；7）排除高血壓、低血壓、冠心病、甲亢、貧血等慢性病史；8）無法合作者，無法按規(guī)定食用受試樣品、無法判定功效或資料不全影響功效或安全性判斷者；9）排除乳腺B超檢查異常者及有乳腺癌家族史者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)[12]未按規(guī)定服用實驗藥物；自動退出研究者。

1.6 治療方法 1）治療組：口服自擬“二至更年湯”治療。“二至更年湯”藥物組成：女貞子30 g，旱蓮草30 g，生地 10 g，丹參 10 g，牡丹皮 10 g，黃柏 10 g，當(dāng)歸 10 g，赤芍、白芍各 10 g，茯苓 10 g，澤瀉6 g，菟絲子 10 g，郁金 10 g，北沙參 10 g，川牛膝6 g，竹茹6 g，炙甘草6 g。如胃脘不適加砂仁6 g，雞內(nèi)金10 g；帶下量多加蒼術(shù)10 g，虎杖10 g；失眠多夢加酸棗仁20 g；汗出明顯加浮小麥10 g，大棗10 g。水煎服28付，每個自然月為1個療程，連續(xù)服用3個療程。如月經(jīng)來潮則停服，行經(jīng)后繼續(xù)服用。2）對照組：口服坤寶丸治療。坤寶丸的使用[13]：坤寶丸（生產(chǎn)企業(yè)：北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z11020185）用法用量：口服，每次50粒，每日2次。飯后服用。每個自然月為1個療程，連續(xù)服用3個療程。如月經(jīng)來潮則停服，行經(jīng)后繼續(xù)服用。

兩組患者中，已絕經(jīng)患者分別于治療前和治療3個周期后查女性激素六項及婦科B超記錄內(nèi)膜厚度；未絕經(jīng)患者于治療前和治療3個周期來月經(jīng)的2～4天查激素六項，并于月經(jīng)干凈的3～7 d檢查婦科B超記錄內(nèi)膜厚度。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》并根據(jù)Kupperman評分?jǐn)M定本研究的療效標(biāo)準(zhǔn)[14]：療效指數(shù)=[（治療前積分）－（治療后積分）/治療前積分]×100%。痊愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：75%≤療效指數(shù)＜90%；有效：30%≤療效指數(shù)＜75%；無效：療效指數(shù)＜30%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，正態(tài)分布計量資料比較采用t檢驗，偏態(tài)分布計量資料比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比及率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 “二至更年湯”治療圍絕經(jīng)期綜合征的總有效率達(dá)100%，與坤寶丸療效比較，治愈率優(yōu)于坤寶丸。見表1。

表1 兩組患者療效果比較Tab.1 Comparison of treatment effects between two groups 例（%）

2.2 兩組患者Kupperman評分比較 通過Kupperman總評分比較可知“二至更年湯”能有效改善肝腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征患者的癥狀。見表2。

表2 兩組患者Kupperman評分比較（x±s）Tab.2 Comparison of Kupperman scores in patients between two groups（x±s） 分

2.3 兩組患者Kupperman癥狀評分比較 “二至更年湯”緩解了肝腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征患者的諸多癥狀，特別是在改善潮熱汗出、失眠等癥狀上有顯著療效。見表3。

2.4 兩組患者激素水平變化比較 與對照組比較，在激素水平上，“二至更年湯”可明顯降低FSH水平（P<0.01），對 E2水平稍有改善（P<0.05），對 LH數(shù)值無影響。因此推斷“二至更年湯”是通過調(diào)節(jié)FSH水平，從而實現(xiàn)患者的圍絕經(jīng)期癥狀改善的。見表4。

2.5 兩組患者內(nèi)膜厚度比較 兩組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度與治療前比較，不存在差異，無統(tǒng)計學(xué)意義，表明用藥不會增加患者患有子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，臨床應(yīng)用較為安全。見表5。

3 討論

圍絕經(jīng)期是正常女性的必經(jīng)生理階段。正常女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期后，卵巢功能失調(diào)，出現(xiàn)不同程度的衰退，激素水平也出現(xiàn)相應(yīng)的波動式改變[15]；而性腺軸的調(diào)節(jié)能力也趨于失調(diào)，致使女性出現(xiàn)不同程度的圍絕經(jīng)期證候群，臨床上通常稱之為“圍絕經(jīng)期綜合征”。其癥狀特點主要表現(xiàn)為:潮熱汗出、心煩易怒、夜寐少眠、心悸怔忡、皮膚瘙癢、性交疼痛等[16]，給廣大女性的身心健康造成了嚴(yán)重的困擾，影響生活質(zhì)量。

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于圍絕經(jīng)期綜合征的治療大多以激素替代療法（HRT）為主[17]。但長期應(yīng)用相關(guān)雌激素可能增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜增生甚至病變、子宮肌瘤的發(fā)病風(fēng)險[18]。HRT應(yīng)用的安全性在學(xué)術(shù)界仍存在分歧。因此，患者對激素替代療法存有謹(jǐn)慎態(tài)度，在中國應(yīng)用不甚廣泛[19]。與之不同的是“植物雌激素”的出現(xiàn)解決了激素恐慌患者的疑慮。植物雌激素是一種與雌激素結(jié)構(gòu)類似，天然存在于一些植物中、具有雌激素效能的化合物，這些化合物進(jìn)入人體后會與體內(nèi)雌激素受體ER結(jié)合，隨后顯示雌激素樣活性[20]。有研究表明：植物雌激素的活性僅為雌二醇的千分之一[21]，同時植物雌激素又與雌激素競爭雌激素受體，表現(xiàn)為拮抗雌激素作用，進(jìn)而對雌激素過高所引起的相關(guān)疾病具有保護作用[22]。因此筆者認(rèn)為：植物雌激素被人體吸收后具有雙向調(diào)節(jié)作用[23]，即雌激素水平較低時有擬雌激素作用；雌激素水平較高時可發(fā)揮抗雌激素活性。近年來植物雌激素又被稱為“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”（SERMs）[24]。王玉雙等[25]通過實驗研究表明，植物雌激素可降低FSH、LH值，同時使催乳素（PRL）、E2水平上升。

表3 兩組患者治療前后Kupperman癥狀評分比較（x±s）Tab.3Comparison of Kupperman symptom scores in patients before and after treatmen（tx±s） 分

表4 兩組患者女性激素水平變化比較（x±s）Tab.4 Comparison of female hormone levels in patients between two groups（x±s）

表5 兩組患者內(nèi)膜厚度比較（x±s）Tab.5 Comparison of endometrial thickness between two groups（x±s）cm

現(xiàn)代藥理與化學(xué)研究表明[26-27]，女貞子的主要成分——齊墩果酸（OA）、熊果酸（UA）是女貞子中植物雌激素的有效成分，而中藥旱蓮草中有效提取物——墨旱蓮苷β是其植物雌激素的有效成分，進(jìn)入人體后發(fā)揮植物雌激素的雙向調(diào)節(jié)作用[28]，進(jìn)而緩解圍絕經(jīng)綜合征的相關(guān)癥狀，但其復(fù)方制劑與雌激素受體的具體作用機制及體內(nèi)作用機制仍需進(jìn)一步研究探討[29]。

中醫(yī)學(xué)在古籍中雖沒有對圍絕經(jīng)期綜合征的記載，但總體講分屬于“臟躁”、“郁證”、“百合病”、“奔豚氣”、“虛勞”、“不寐”等病證范疇[30]。直至1964年，當(dāng)代中醫(yī)將其歸納為“絕經(jīng)前后諸證”。《素問·上古天真論》中云：“女子七七，任脈虛，太陰脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”女子七七之年，已經(jīng)歷了經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳等諸多生理階段，氣血津液耗損，腎陰虧虛，而腎屬水，水不涵木，則肝臟火氣上炎[31]。又因“女子以肝為先天，以血為用”，故見患者氣機不暢，肝氣不舒，久病則陰陽失調(diào)，累積成為絕經(jīng)前后諸證。

“二至更年湯”以中醫(yī)名方二至丸為基礎(chǔ)，加味而成。方中君藥女貞子最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，又被稱作“冬青子”，為滋補肝腎之重器[32]。在陰氣盛極而衰的冬至采集，效果最佳。旱蓮草又名墨旱蓮，其名的得來是因為揉搓其莖葉后，會見到黑褐色汁液流出，所以又稱其為“墨旱蓮”，盛夏時莖葉最為茂盛，故藥典記載夏至?xí)r采集效果最佳[33]，故曰“二至”。其性味平和，具有滋補肝腎之陰、柔陰止血、強壯筋骨、烏鬢髭須發(fā)之功效。其補而不膩，為平補佳品。方中當(dāng)歸，赤芍，丹參活血祛瘀，通脈行滯；生地，川牛膝，菟絲子補益肝腎，強筋骨，引諸藥下行；茯苓，澤瀉清熱利濕，健脾止帶；郁金疏肝行氣；北沙參滋陰潤燥；黃柏清熱燥濕；炙甘草調(diào)和諸藥；諸藥合用共奏滋補肝腎之陰，通條肝氣之功效。

“坤寶丸”為北京同仁堂出品的治療圍絕經(jīng)期綜合征的傳統(tǒng)名藥[34]，具有滋補肝腎，鎮(zhèn)靜安神，養(yǎng)血通絡(luò)的功效[35]。在臨床中用于女性絕經(jīng)前后，肝腎陰虛等引起的月經(jīng)紊亂，失眠健忘，心煩易怒，潮熱多汗，頭暈耳鳴，四肢酸楚，咽干口渴，關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。楊玉環(huán)等[36]以坤寶丸治療圍絕經(jīng)期綜合征，總有效率在92.0%。

綜上所述，自擬經(jīng)驗方“二至更年湯”緩解了肝腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征患者的諸多癥狀，Kupperman評分，特別是改善潮熱汗出、失眠等癥狀有顯著療效；激素水平，特別是降低FSH水平均有顯著改善，而且兩組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不會增加患者患有子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險，其療效確切、顯著，具有一定的臨床應(yīng)用價值，值得推廣應(yīng)用。

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