貝前列腺素鈉對(duì)成人先天性心臟病相關(guān)PAH封堵術(shù)后患者心功能的影響

代華磊，殷實(shí)，鄭甲林，張新金

(云南省第二人民醫(yī)院，昆明650021)

肺動(dòng)脈高壓(PAH)是左向右分流型先心病常見并發(fā)癥，而PAH常造成心功能衰竭甚至死亡[1]。先天性心臟病(先心病)相關(guān)PAH如何診治目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)關(guān)閉缺損無(wú)疑是解決問(wèn)題的根本方法。但是疾病進(jìn)展過(guò)程中已經(jīng)對(duì)心臟結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不可逆的影響，單純的封堵術(shù)并不能降低所有患者的肺動(dòng)脈壓力，導(dǎo)致患者臨床癥狀緩解不明顯，因此術(shù)后輔助治療亦很關(guān)鍵。有研究表明[2]，口服貝前列腺素鈉可改善PAH患者活動(dòng)能力與癥狀，但血流動(dòng)力學(xué)與心功能分級(jí)無(wú)明顯改善，治療PAH存在爭(zhēng)議。有研究顯示，口服大劑量前列腺素鈉治療特發(fā)性和結(jié)蒂組織病相關(guān)性PAH長(zhǎng)期效果良好[3]。本文通過(guò)研究成人先心病相關(guān)PAH患者在封堵成功后使用貝前列腺素鈉對(duì)其左、右心功能、右心結(jié)構(gòu)的影響，為成人先心病相關(guān)PAH患者的術(shù)后藥物治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年7月～2015年1月在我院診斷為先天性心臟病合并PAH并行介入封堵術(shù)治療成功的患者78例，其中室間隔缺損(VSD)51例，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①心臟彩超提示為VSD或PDA的患者；②在我院行右心導(dǎo)管檢查，提示平均肺動(dòng)脈壓≥25 mmHg；③我院行心導(dǎo)管檢查提示左向右分流，并行介入封堵術(shù)，術(shù)后超聲證實(shí)封堵器位置良好，無(wú)殘余分流；④年齡18～55歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝功能、腎功能不全患者；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間<18個(gè)月的疾病終末期患者；③對(duì)貝前列腺素鈉過(guò)敏患者；④術(shù)后復(fù)查超聲發(fā)現(xiàn)封堵器存在殘余分流；⑤有嚴(yán)重出血傾向的患者；⑥感染性心內(nèi)膜炎、心臟瓣膜和導(dǎo)管內(nèi)有贅生物；⑦存在嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓，以右向左分流為主；⑧合并需外科手術(shù)矯治的心內(nèi)畸形；⑨房間隔缺損的患者。78例隨機(jī)分為兩組。觀察組48例，男20例、女28例，年齡19～41(30.2±9.4)歲。對(duì)照組30例，男14例、女16例，年齡18～43(30.5±10.9)歲。兩組的性別及年齡構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。所有入選患者均已簽署患者知情同意書。

1.2 方法 入選患者完善術(shù)前相關(guān)檢查后行先心封堵術(shù)，術(shù)前1 d抽血由本院檢驗(yàn)科檢驗(yàn)N末端B型腦鈉尿肽(NT-proBNP)，行心臟彩超測(cè)量患者右室內(nèi)徑、右室Tei指數(shù)、左室Tei指數(shù)及肺動(dòng)脈壓。術(shù)中導(dǎo)管測(cè)肺動(dòng)脈壓，術(shù)后超聲檢查封堵器位置，有無(wú)殘余分流。術(shù)后第1天常規(guī)復(fù)查心臟彩超，觀察封堵器有無(wú)殘余分流，同時(shí)檢測(cè)肺動(dòng)脈壓。觀察組患者在術(shù)后第1天，開始口服貝前列腺素鈉40 μg/次，3次/d，藥物為三餐飯后服用，連續(xù)服用6月。對(duì)照組在術(shù)后第1天，以相同的劑量及時(shí)間開始口服安慰劑(淀粉片)6月。所有入選患者于先心封堵術(shù)后1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行返院隨訪。每次隨訪內(nèi)容包括：詳細(xì)詢問(wèn)患者的癥狀、體格檢查，抽血化驗(yàn)NT-proBNP，行心臟彩超測(cè)量右室內(nèi)徑、右室Tei指數(shù)、左室Tei指數(shù)及肺動(dòng)脈壓。并定期電話詢問(wèn)患者服藥的依從性，同時(shí)觀察服藥后的不良反應(yīng)，并作相應(yīng)記錄。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)及隨訪情況 患者手術(shù)均成功完成，術(shù)后復(fù)查超聲均未發(fā)現(xiàn)殘余分流；78例均隨訪1年，未出現(xiàn)失訪，兩組無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2.2 兩組患者肺動(dòng)脈壓比較 觀察組及對(duì)照組術(shù)后第1天及1、3、6、12個(gè)月肺動(dòng)脈壓較術(shù)前逐漸降低(P均<0.05)；觀察組術(shù)后3、6、12個(gè)月肺動(dòng)脈壓均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組患者肺動(dòng)脈壓比較

2.3 兩組右室內(nèi)徑、右室Tei指數(shù)、左室Tei指數(shù)及NT-proBNP比較 兩組術(shù)后1、3、6、12個(gè)月右室內(nèi)徑較術(shù)前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，術(shù)后3、6、12個(gè)月右室Tei指數(shù)、左室Tei指數(shù)、NT-proBNP較術(shù)前下降(P均<0.05)。觀察組術(shù)前及術(shù)后1、3、6、12個(gè)月右室內(nèi)徑、左室Tei指數(shù)與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，術(shù)后3、6、12個(gè)月右室Tei指數(shù)、NT-proBNP低于對(duì)照組(P均<0.05)。觀察組術(shù)后6個(gè)月右室Tei指數(shù)、NT-proBNP較術(shù)后12個(gè)月無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。見表2。

表2 兩組右室內(nèi)徑、右室Tei指數(shù)、左室Tei指數(shù) 及NT-proBNP比較

3 討論

內(nèi)科介入封堵術(shù)因其具有創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)被絕大多數(shù)患者所接受。由于成人先心病的肺動(dòng)脈壓升高后多數(shù)不可逆轉(zhuǎn)，故介入封堵術(shù)后是否可以加用藥物降低肺動(dòng)脈壓、改善患者心功能，從而改善患者臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量，是介入醫(yī)師需要面臨的問(wèn)題。

對(duì)于患者心功能的評(píng)價(jià)，目前臨床中更多依靠運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、心臟彩超來(lái)評(píng)價(jià)。由于心功能不全患者心臟的收縮和舒張功能不全在一定程度上同時(shí)存在[4],因此對(duì)心室收縮及舒張整體功能的評(píng)價(jià)可更好地反映心功能狀態(tài)。Tei指數(shù)為收縮及舒張時(shí)間間期的比值,影響分子、分母的各種因素相互抵消,其結(jié)果反而不受影響。Tei指數(shù)的測(cè)量簡(jiǎn)便易行、重復(fù)性好,不受心率、心室?guī)缀涡螒B(tài)及心室收縮壓、舒張壓的影響,能較為準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)心臟整體功能。B型腦鈉尿肽(BNP)主要由左、右心室肌細(xì)胞分泌，在左、右心室壓力與容量負(fù)荷增高時(shí)，血漿BNP水平也隨之快速升高，不僅是心力衰竭的敏感指標(biāo)，也是評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈壓和心功能的敏感指標(biāo)之一。心臟合成的BNP前體在釋放到血液之前被分解成NT-proBNP與BNP，NT-proBNP較BNP穩(wěn)定，其在血漿內(nèi)濃度比BNP高2～10倍。有研究表明，連續(xù)測(cè)量NT-proBNP與肺動(dòng)脈高壓預(yù)后具有相關(guān)性[5]。

本研究顯示，所有患者術(shù)后第1天肺動(dòng)脈壓即明顯下降。證明對(duì)于成人先心病相關(guān)PAH患者，通過(guò)封堵缺損可即刻糾正左向右分流、降低肺動(dòng)脈壓，使右心容量負(fù)荷改善。服用貝前列腺素鈉3個(gè)月后，肺動(dòng)脈壓繼續(xù)下降的同時(shí)右室Tei指數(shù)及NT-proBNP下降明顯，它們之間呈正相關(guān)。提示患者右心功能好轉(zhuǎn)優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)說(shuō)明右心負(fù)荷后期與壓力負(fù)荷相關(guān)。其原因在于成人先心病患者PAH形成后，肺血管重構(gòu)、肺毛細(xì)血管楔壓升高、肺循環(huán)阻力增加，造成右心壓力負(fù)荷增加。同時(shí)由于長(zhǎng)期左向右分流使右心容量負(fù)荷增多，導(dǎo)致心臟重構(gòu)，從而使心肌順應(yīng)性下降，心功能降低。前列環(huán)素是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的類花生酸，具有強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張作用[6～8]，可以抑制血小板聚集，從而促進(jìn)血液循環(huán)。貝前列腺素鈉藥理作用與前列環(huán)素一樣，貝前列腺素鈉的血管擴(kuò)張作用能有效的降低肺動(dòng)脈壓，減輕右室壓力負(fù)荷，從而改善右心功能，但其無(wú)逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用，右室內(nèi)徑較術(shù)前無(wú)改善。觀察組左室Tei指數(shù)較對(duì)照組無(wú)明顯差異，說(shuō)明口服貝前列腺素鈉后對(duì)左心功能改善不明顯。分析其原因主要是由于左向右分流，早期血液流入肺循環(huán)增多，回流至左心的血液也相應(yīng)增多，所以早期左心負(fù)荷增加主要以容量負(fù)荷增加為主。后期由于患者年齡增加、動(dòng)脈血管硬化、體循環(huán)阻力增加導(dǎo)致左心負(fù)荷增加，加重左心功能下降。當(dāng)先心病患者存在左向右分流時(shí)，右室收縮末期壓力增加，使室間隔左移，左室的形態(tài)由正常的橢圓形變?yōu)楠M長(zhǎng)的長(zhǎng)橢圓形或不規(guī)則形，左室形態(tài)趨于狹小，在嚴(yán)重病例中甚至呈“裂隙樣”改變[9]，導(dǎo)致左室容積縮小、舒張期充盈受限、射血分?jǐn)?shù)下降、左心舒張末壓升高，心功能受損[10,11]。行封堵術(shù)后患者心臟缺陷被修復(fù)，在左向右分流已不存在的情況下，左心功能均明顯改善[12,13]。說(shuō)明成人先心病患者主要是左向右分流對(duì)左心功能造成影響。貝前列腺素鈉可能主要針對(duì)肺血管，對(duì)大動(dòng)脈擴(kuò)張能力相對(duì)較弱，無(wú)法明顯降低體循環(huán)阻力，從而體循環(huán)阻力改善不明顯，左心功能好轉(zhuǎn)無(wú)優(yōu)勢(shì)。故改善成人先心病相關(guān)PAH患者左心功能，需考慮降低體循環(huán)因素，選用能降低心臟大血管壓力及降低心臟后負(fù)荷的藥物。而從隨訪中可以看出，一旦停藥則心功能好轉(zhuǎn)的程度明顯放緩，說(shuō)明對(duì)貝前列腺素鈉長(zhǎng)期的效果有待觀察，并且對(duì)藥物使用時(shí)間、使用劑量、不良反應(yīng)發(fā)生率仍需更多臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明。

目前有臨床研究證明，磷酸二酯酶-5抑制劑、前列環(huán)素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合用藥可明顯改善患者癥狀，提高療效[14]。本研究顯示，單用貝前列腺素鈉能明顯降低患者右室Tei指數(shù)、肺動(dòng)脈壓、NT-proBNP水平，但無(wú)減小右室內(nèi)徑、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用。貝前列腺素鈉能改善成人先心病相關(guān)PAH患者右心功能，但左心功能改善不明顯。因此進(jìn)一步改善患者心功能可能需要聯(lián)合使用改善左心功能的藥物。

[1] Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension[J]. N Engl J Med, 1997, 336(2):111-117.

[2] 高偉，顧紅，胡大一，等.2015年先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓診治中國(guó)專家共識(shí)[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志,2015,23(2):61-69.

[3] Sakao S, Tanabe N, Kasahara Y, et a1. Long-term survival of Japanese patients with pulmonary arterial hypertension treated with berapmst sodium, an oral pmstacyclin analogue[J]. Intem Med, 2014,53(53):1913-1920.

[4] Takasaki K, Otsuji Y, Yoshifuku S, et al. Noninvasive estimation of impaired hemodynamics for patients with acute myocardial infarction by Tei index[J]. J Am Soc Echocardiogr, 2004,17(6):615-621.

[5] Mauritz GJ, Rizopoulos D, Groepenhoff H, et al. Usefulness of serial N-terminal pro-B-type natriuretic peptide measurements for determining prognosis in patients with pulmonary arterial Hypertension[J]. Am J Cardiol, 2011,108(11):1645-1650.

[6] Baggish AL, van Kimmenade RR, Pinto Y, et al. New York Heart Association classversusamino-terminal pro-B type natriuretic peptide for acute heart failure prognosis[J]. Biomarkers, 2010,15(4):307-314.

[7] Mohammed AA, Januzzi JL Jr. Natriuretic peptide guided heart failure management[J]. Curr Clin Pharmacol, 2009,4(2):87-94.

[8] Poulsen SH, Jensen SE, Tei C, et al. Value of the Doppler index of myocardial performance in the early phase of acute myocardial infarction[J]. J Am Soc Echocardiogr, 2000,13(8):723-730.

[9] 張連仲，王成增，馬桂英，等．房間隔缺損患者左心室?guī)缀涡螒B(tài)的二維超聲心動(dòng)圖特征[J].中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志,1998(10):20-22．

[10] Nelson GS, Sayed-Ahmed EY, Kroeker CA, et al. Compression of interventricular septum during right ventricular pressureloading[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2001,280(6):2639-2648.

[11] Alpert JS. The effect of right ventricular dysfunction on left ventricular form and function[J]. Chest, 2001,119(6):1632-1633.

[12] Giardini A, Donti A, Formigari R, et al. Determinants of cardio pulmonary functional improvement after transcatheter atrial septal defect closure in asymptomatic adults[J]. J Am Coll Cardiol, 2004,43(10):1886-1891.

[13] Gao CH, Zhang CH, Chen XJ. The impact of transcatheter occlusion for congenital atrial septal defect on left ventricular systolic sybchronicity: a three-dimensional echocardiography study[J]. Echocardiography, 2010,27(3):324.

[14] 陳雪松，劉扣英，許容容.波生坦及其聯(lián)合用藥治療肺動(dòng)脈高壓的臨床觀察[J].江蘇醫(yī)藥,2016,42(1):92-94.