血漿sST2水平對老年心力衰竭患者死亡風險的評估價值

貝雪艷,李軍，曲忠慧，馬秀芬，李秀華,秦博文，李偉

(1承德醫學院附屬醫院，河北承德 067000；2承德職業護理學院)

近年來，雖然心力衰竭的治療取得很大進步，但患者病死率仍居高不下[1]。B型腦鈉尿肽(BNP)及N末端B型腦鈉尿肽(NT-proBNP)是心室合成和分泌的內分泌激素，是目前臨床常用的有效預測心力衰竭患者病情的指標。然而，各類生物標志物對心力衰竭患者病情程度判定的準確性和完整性尚存在許多不足[2]。可溶性生長刺激表達基因2(sST2)作為一種新興生物標志物，其與心肌細胞受到刺激后的應變、重構有關，國外大量研究顯示sST2水平升高與心衰患者預后密切相關[3,4]。但sST2水平與心衰患者預后的關系在我國研究尚少，為此，本研究檢測老年心力衰竭患者sST2的表達水平，并探討其對患者死亡風險的評估價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機選取2015年1月～2016年7月承德醫學院附屬醫院60歲以上的住院心力衰竭患者378例，男196例、女182例，年齡60～102歲；其中高血壓病175例、糖尿病101例、冠心病188例、擴張性心肌病68例、瓣膜病56例。患者均符合我國心力衰竭指南[5]中心力衰竭的診斷標準，美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級Ⅰ級72例、Ⅱ級101例、Ⅲ級127例、Ⅳ級78例。以上均排除入院時確診為急性冠脈綜合癥、肺動脈栓塞、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤的患者。

1.2 血漿sST2、NT-proBNP水平檢測 患者入院24 h內抽取空腹靜脈血抗凝離心后取血漿，保存于-80 ℃冰箱。采用酶聯免疫吸附法檢測血漿sST2、NT-proBNP水平。試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，嚴格按照說明書進行檢測。

1.3 治療及隨訪 患者入院后均給予祛除誘因、治療基礎疾病治療；吸氧、限鹽、限水、限制活動等一般治療；如無禁忌癥，這些病人常規接受血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑或血管緊張素β受體阻滯劑，低劑量的長效受體阻滯劑、利尿劑等治療；低劑量地高辛(應用于治療有癥狀的射血分數減低的患者)，以及應用其它強心劑治療。出院后通過電話或門診隨訪1年，記錄患者死亡情況。

2 結果

2.1 不同心功能分級患者血漿sST2、NT-proBNP水平變化及其相關性 隨著心功能級別的增高，sST2、NT-proBNP水平亦增高，不同心功能分級患者血漿sST2、NT-proBNP水平比較差異有統計學意義(P均<0.05)。見表1。Spearman檢驗分析顯示sST2與NT-proBNP存在正相關性(r=0.518，P<0.05)。

表1 不同心功能分級患者血漿sST2、NT-proBNP 水平比較

注：不同心功能分級間sST2、NT-proBNP比較，P均<0.05。

2.2 隨訪情況 378例患者以死亡為終點事件將隨訪患者分為死亡組、非死亡組。死亡組87例，男43例、女44例，年齡(72.9±12.7)歲；高血壓病38例，糖尿病26例，冠心病47例，擴張型心肌病19例，瓣膜病17例；左心室射血分數(LVEF)39.3%±11.2%，心功能Ⅰ級2例、Ⅱ級11例、Ⅲ級42例、Ⅳ級32例；血漿NT-proBNP水平4156(3 488～4 375)pg/mL， sST2水平5 789(5 336～7 222)pg/mL；應用ACEI/ARB藥物31例(35.6%)。非死亡組291例，男155例、女136例，年齡(68.7±8.2)歲；高血壓病137例，糖尿病75例，冠心病141例，擴張型心肌病49例，瓣膜病39例；LVEF 44.7%±13.9%，心功能Ⅰ級70例、Ⅱ級90例、Ⅲ級86例、Ⅳ級45例；血漿NT-proBNP水平2 822(2348～3 153)pg/mL，sST2水平4 361(3 462～4 910)pg/mL；應用ACEI/ARB藥物162例(55.7%)。兩組性別、高血壓、糖尿病、冠心病構成無統計學差異(P均>0.05)，兩組年齡、心功能分級、血漿NT-proBNP及sST2水平以及應用ACEI/ARB藥物情況有統計學差異(P均<0.05)。

2.3 心力衰竭死亡多因素Cox回歸分析 血漿sST2、 NT-proBNP水平升高、心功能分級增加，LVEF下降是心力衰竭患者死亡的獨立危險因素，應用血管緊張素轉換酶抑制可降低心力衰竭患者死亡風險。見表2。

表2 心力衰竭患者死亡的多因素Cox回歸分析結果

2.4 血漿sST2、NT-proBNP水平對心力衰竭患者死亡風險的預測價值 sST2預測心力衰竭患者死亡風險ROC曲線下面積為0.859，95%CI(0.815～0.903)；選取sST2 Youden指數為5 547 pg/mL,其預測心力衰竭患者死亡的靈敏度為0.75，特異度為0.80。NT-proBNP診斷心力衰竭的ROC曲線下面積為0.852，95%CI(0.793～0.910)。預測心力衰竭患者死亡的sST2曲線下面積與NT-proBNP曲線下面積差別無統計學意義(P>0.05)。sST2與NT-proBNP聯合預測心力衰竭患者死亡的曲線下面積為0.901，該面積與sST2或NT-proBNP單獨預測面積比較有統計學差異(P均<0.05)。

3 討論

ST2是白細胞介素-1受體家族成員，基因位于人類染色體2q12，表達的蛋白產物有兩種異構體：即跨模型ST2(ST2L)和sST2，可以和共同的配體結合發揮生物學作用。白細胞介素-33(IL-33)是ST2功能性配體，通過IL-33/ST2信號通路發揮作用，而且已經證實此信號通路具有抑制心肌肥厚、改善心肌重塑的作用，但這種保護作用完全通過ST2L受體，而不是通過sST2受體[6]。近年來研究發現心肌細胞受到牽拉損傷時，ST2蛋白表達水平增高，以sST2升高為主[7]，而sST2以“誘餌受體”的形式與ST2L競爭結合IL-33，從而消除了對心臟的保護性作用，導致心肌心肌重構加速，增加心臟功能障礙。

本研究結果顯示，死亡組血漿sST2、NT-proBNP明顯高于非死亡組，并且隨心功能分級的嚴重程度增加而升高，表明老年心衰患者血漿sST2、NT-proBNP水平與死亡風險相關。NT-proBNP是由心室分泌的激素，對于心力衰竭的診斷、心功能分級有較高的靈敏度及準確性，是反映心功能狀態的重要指標。血管緊張素Ⅱ可影響心肌細胞收縮力，加重心肌重構，有研究顯示IL-33/ST2L信號通路可能通過抑制血管緊張素Ⅱ的上述作用，發揮對心血管保護作用[8], 本研究顯示服用ACEI/ARB患者可降低心力衰竭的死亡風險，與其抑制心肌重構有關。單因素的分析結果顯示患者年齡與死亡風險有關，與本次研究病例都是老年患者且大都高齡有關。張榮成等研究顯示[9]sST2在預測心力衰竭的死亡時，Youden指數為4 780 pg/mL，本次研究Youden指數為5 547 pg/mL，數值較高，可能與老年人長期心力衰竭、心功能較差有關。本研究死亡組與非死亡組心力衰竭的病因無統計學差異，表明sST2水平與引起心力衰竭的原發疾病無關。

研究表明，sST2參與了心室重構的發生發展，可以作為心力衰竭患者死亡風險的評價指標。Breidhardt等[10]研究發現，sST2在急性心力衰竭患者病情監測與個體化治療中可能發揮重要作用；該研究顯示急性心力衰竭死亡患者48 h內的sST2水平高于生存者，并且死亡者的sST2水平48 h后下降的幅度小于生存者。本研究Cox回歸分析顯示，sST2水平升高是患者1年死亡風險的獨立預測因子。ROC曲線分析顯示，sST2與NT-proBNP均對心力衰竭的死亡風險有預測價值，并且發現二者聯合檢測更能提高對心力衰竭患者的死亡預測能力。這與林紹俠等[11]研究相一致。Wu等[12]研究發現，sST2的生物變異比NT-proBNP小，更適合用于監測心力衰竭患者的死亡風險。

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