大劑量維生素C對膿毒癥患者心肌損傷的作用及機制

占鉆，黃亮，曹春水，殷勤，劉勇，劉堅

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌330006)

膿毒癥患者常并發(fā)心肌損傷，嚴(yán)重的心肌損傷直接影響機體血流動力學(xué)狀態(tài)而導(dǎo)致不良預(yù)后，既往研究顯示膿毒癥早期大量氧自由基形成是心肌損傷的主要病理生理基礎(chǔ)，抗氧自由基藥物治療可能是膿毒癥心肌損傷輔助治療的一個方向。維生素C在抗氧化治療上與其他抗氧化劑相比有著特殊的優(yōu)勢[1]，但目前臨床上常給予中小劑量應(yīng)用。本研究旨在觀察大劑量維生素C對膿毒癥心肌損傷的治療作用是否優(yōu)于常規(guī)劑量，并從氧化應(yīng)激角度探討該作用的機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年4月～2017年4月我院收治的嚴(yán)重膿毒癥患者40例，男23例、女17例，年齡14～72(47.55±14.47)歲，無其他并發(fā)癥。40例患者隨機分為兩組。對照組20例，男11例、女9例，年齡14～71(53.85±13.77)歲；觀察組20例，男12例、女8例，年齡23～75(45.0±5.7)歲。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2016年國際膿毒癥定義會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ≥12分；肌鈣蛋白I(cTnI)>基線2倍以上者(正常<0.01 ng/mL)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>85歲；②孕婦或哺乳期的婦女；③慢性腎臟疾病或腫瘤患者；④已經(jīng)明確冠心病、慢性收縮性心力衰竭及肺源性心臟病等可直接導(dǎo)致血清cTnI及B型腦鈉尿肽(BNP)水平升高的疾病；⑤未能按規(guī)定抽取血液送檢者；⑥未能按規(guī)定用藥導(dǎo)致無法判斷療效者；⑦其他可能影響研究結(jié)果的因素或根據(jù)研究者判斷不宜進(jìn)行研究者。

1.2 治療方法 兩組患者均根據(jù)2012年國際膿毒癥診治指南制訂治療方案，包括早期液體復(fù)蘇、機械通氣、血液凈化、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、營養(yǎng)支持、控制血糖、抗菌藥物及血管活性藥物應(yīng)用等。對照組于入院當(dāng)日開始給予常規(guī)劑量維生素C 2 g經(jīng)生理鹽水稀釋后外周靜脈輸注；觀察組于入院當(dāng)日開始給予大劑量維生素C 10 g經(jīng)生理鹽水稀釋后外周靜脈輸注，兩組均連用7 d。

1.3 觀察指標(biāo) 監(jiān)測在無血管活性藥物升壓前提下，維生素C治療前及治療7 d后次日同一時間點平靜狀態(tài)下，患者的收縮壓及心率值，同時于治療前(隨機時間)及治療7 d后次日凌晨7：00空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血3～5 mL分別檢測血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、血清cTnI、血漿BNP、血漿維生素C、血清丙二醛(MDA)及血清超氧化物歧化酶(SOD)，其中血清CK-MB采用免疫抑制法測定，血清cTnI采用速率法測定，血漿BNP采用免疫熒光法測定，血漿維生素C采用分光光度法測定，血清MDA及SOD采用比色法測定。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后收縮壓、心率及血漿維生素C值比較 兩組經(jīng)治療7 d后收縮壓及維生素C值均較治療前明顯升高，心率均明顯降低(P均<0.05)，觀察組收縮壓、維生素C上升的幅度及心率下降的幅度均顯著高于對照組(P均<0.05)。觀察組7 d后維生素C值趨于正常水平(50～70 μmol/L)。見表1。

表1 兩組治療前后收縮壓、心率及血漿維生素 C值比較

2.2 兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物比較 兩組經(jīng)治療7 d后cTnI、BNP均較治療前明顯降低(P均<0.05)，觀察組cTnI、BNP降低的幅度顯著高于對照組(P均<0.05)，CK-MB指標(biāo)兩組間及治療前后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物檢測結(jié)果比較

2.3 兩組治療前后SOD及MDA比較 兩組經(jīng)治療7 d后血漿SOD值較治療前均顯著升高，MDA均顯著降低(P均<0.05)，觀察組SOD上升的幅度及MDA下降的幅度顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后SOD及MDA比較

3 討論

嚴(yán)重膿毒癥患者出現(xiàn)心肌抑制及心肌損傷的比例非常高，嚴(yán)重影響預(yù)后[3]。大約90%心臟事件如心律失常、心力衰竭、心肌梗死發(fā)生在膿毒癥出現(xiàn)后的7 d內(nèi)[4]。膿毒癥患者出現(xiàn)心肌抑制后表現(xiàn)為對容量負(fù)荷收縮反應(yīng)性的降低、心臟擴大、射血分?jǐn)?shù)下降、收縮峰值壓力與收縮末期容積比值下降等[5],進(jìn)而出現(xiàn)心肌損傷，表現(xiàn)為心肌損傷標(biāo)志物升高及心功能減退，多項研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥早期即出現(xiàn)各種心肌損傷病理改變，同時外周血血清cTnI及BNP水平升高[6,7]。

膿毒癥心肌損傷的確切機制尚不明確，目前認(rèn)為大量氧自由基的形成可能是主要機制之一[6]。氧自由基可攻擊細(xì)胞及亞細(xì)胞器膜，誘發(fā)脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞和亞細(xì)胞器膜的結(jié)構(gòu)破壞，其在膿毒癥早期參與了炎癥介質(zhì)的級聯(lián)放大、細(xì)胞凋亡、鈣離子通道及自身氧化平衡的調(diào)節(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致和加重心肌損傷。

維生素C作為一種高效抗氧化劑較其他抗氧化劑更具優(yōu)勢，既往研究已證實血液循環(huán)中足量的維生素C可中和100%的氧自由基，可以有效降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕組織損傷并促進(jìn)組織修復(fù)，國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)其在缺血再灌注損傷及嚴(yán)重感染后心肌保護(hù)方面具有顯著作用[8～10]，國外研究顯示維生素C可有效降低缺血再灌注損傷、膿毒癥及燒傷患者的氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮屏障，同時能更有效的穩(wěn)定血流動力學(xué)[11～13]。但維生素C在膿毒癥心肌損傷保護(hù)作用方面的研究報道罕見。既往研究顯示正常人血漿中維生素C為50～70 μmol/L[14]，本研究顯示膿毒癥患者早期血漿中維生素C較正常水平明顯減低，考慮與膿毒癥后早期明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)致維生素C消耗增加及白細(xì)胞更新有關(guān)，維生素C在單核細(xì)胞及粒細(xì)胞的濃度是血漿中的25～80倍，這些細(xì)胞數(shù)量越多及更新越快則消耗的維生素C越多，因此炎癥反應(yīng)程度越高血漿中維生素C含量越低，大劑量維生素C的攝入可快速升高血漿及細(xì)胞中維生素C的濃度，彌補氧化應(yīng)激過程中大量維生素C的消耗，起到保護(hù)重要臟器的功能[13]。本研究顯示經(jīng)靜脈給予大劑量維生素C治療后，與常規(guī)劑量維生素C治療組相比血漿中維生素C顯著提高并趨于正常水平，心肌損傷標(biāo)志物cTnI及BNP水平下降也明顯更快，血壓及心率也更早的趨于穩(wěn)定，這說明大劑量維生素C更有效的減輕了膿毒癥后的心肌損傷。本研究結(jié)果顯示膿毒癥患者早期CK-MB指標(biāo)相較于cTnI指標(biāo)對感染后心肌損傷的敏感度要低，因此難以CK-MB指標(biāo)變化判斷膿毒癥心肌損害的程度，而cTnI及BNP具有較好的判斷價值，這與王軍等[15]研究結(jié)果類似。

MDA是一種脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的主要產(chǎn)物,其含量變化用于評定自由基生成水平及其對組織的破壞程度。SOD是一種重要的抗氧化金屬酶,此酶能夠清除氧自由基,保護(hù)生物膜,其活性可衡量體內(nèi)酶類抗氧化系統(tǒng)防御自由基損傷的能力。本研究結(jié)果顯示膿毒癥患者血漿中MDA含量升高，SOD活性下降，說明氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是膿毒癥心肌損傷的重要機制之一，與常規(guī)劑量維生素C治療組相比，大劑量維生素C更有效降低了血漿MDA含量，提高了SOD的活性，提示大劑量維生素C對膿毒癥后心肌損傷的保護(hù)作用可能與其減輕膿毒癥治療過程中的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，大劑量維生素C對膿毒癥后早期心肌損傷具有一定的保護(hù)作用，這種作用的機制可能與其減輕膿毒癥后氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。

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