了解他汀的歷史才能更好地應(yīng)用他汀

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 那開(kāi)憲

心腦血管疾病是多種危險(xiǎn)因素所致的慢性疾病，血脂代謝異常是其最重要的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，血脂代謝異常與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。血脂是血液中膽固醇、甘油三酯(TG)和類脂的總稱。多數(shù)醫(yī)院所提供的化驗(yàn)單中，血脂檢驗(yàn)項(xiàng)目包括膽固醇和TG。總膽固醇(TC)又包括高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，其中LDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）關(guān)系最密切。無(wú)論是膽固醇還是TG，都是健康人體內(nèi)所存在的血脂成分，對(duì)維持正常生命活動(dòng)必不可少。若TC、LDL-C、TG過(guò)高或HDL-C過(guò)低，可對(duì)人體健康產(chǎn)生不利影響，稱為血脂異常。其中，最需重視的是LDL-C，該指標(biāo)越高，發(fā)生ASCVD的危險(xiǎn)越大。降低LDL-C水平是防治ASCVD最重要的策略之一，該指標(biāo)被視為干預(yù)血脂異常的主要靶點(diǎn)。

提升他汀類藥物應(yīng)用水平，從了解其歷史著手

他汀類藥物問(wèn)世后，通過(guò)一系列里程碑式的循證醫(yī)學(xué)研究，表明他汀類藥物的規(guī)范長(zhǎng)期應(yīng)用，不僅可以減少心腦血管事件的發(fā)生，更可以全面減少全身動(dòng)脈粥樣硬化病變，甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，從而奠定了他汀類藥物在調(diào)脂治療中的地位和在防治心腦血管疾病中的作用。他汀類藥物成為調(diào)脂治療防治心腦血管疾病的首選藥物。但是，在臨床實(shí)踐過(guò)程中一些醫(yī)務(wù)人員對(duì)他汀類藥物的應(yīng)用還存在一些疑問(wèn)，例如：冠心病尤其是急性冠脈綜合征應(yīng)該應(yīng)用哪一類他汀類藥物？應(yīng)用的劑量如何？對(duì)于腎臟疾患如何應(yīng)用他汀類藥物？心力衰竭患者又如何應(yīng)用他汀類藥物？此外，還有許多其他臨床問(wèn)題使得有的醫(yī)生，尤其是基層醫(yī)院的醫(yī)生不敢應(yīng)用他汀類藥物，筆者近些日子也在反復(fù)思考這個(gè)問(wèn)題的原因。

近10余年，對(duì)于醫(yī)生尤其是基層醫(yī)生，他汀類藥物的知識(shí)普及大多數(shù)是在各種疾病中進(jìn)行講解，例如：冠心病治療強(qiáng)調(diào)A、B、C、D治療。其中，A指的是阿司匹林、B指的是β受體阻滯劑、C指的是他汀藥物及戒煙、D指的是對(duì)血糖的控制。但就對(duì)于冠心病治療中如何應(yīng)用他汀類藥物、應(yīng)用哪一類他汀藥物、劑量如何選擇等問(wèn)題在講課中均未談及，以至于在實(shí)踐中醫(yī)生還不會(huì)具體應(yīng)用。筆者反復(fù)考慮并與基層醫(yī)院的院長(zhǎng)商量后，決定從他汀類藥物歷史講起，讓基層醫(yī)院的醫(yī)生們了解他汀類藥物的歷史，了解近10余年對(duì)他汀類藥物進(jìn)行的一些有代表性的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)，進(jìn)一步明確這些試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明的問(wèn)題以及其臨床指導(dǎo)意義等。針對(duì)這些問(wèn)題，的確有許多醫(yī)生并不知曉。于是，筆者決定用通俗的語(yǔ)言講解他汀類藥物歷史及其一些代表性的循證醫(yī)學(xué)研究。

“降低膽固醇的青霉素”

早在20世紀(jì)30年代以前，人們對(duì)于感染性疾病、創(chuàng)傷感染等細(xì)菌性感染束手無(wú)策，但自從有了青霉素以后，治療感染就有了神奇的藥物，事實(shí)證明，青霉素的發(fā)現(xiàn)對(duì)人類壽命的延長(zhǎng)功不可沒(méi)。1976年，一位日本學(xué)者經(jīng)過(guò)6000多次科學(xué)實(shí)驗(yàn)，在真菌培養(yǎng)液中偶然提取出了一種代謝產(chǎn)物，該產(chǎn)物能夠抑制膽固醇合成過(guò)程中的限速酶3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)，從而使膽固醇的合成減少50%。之后，洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀相繼問(wèn)世，開(kāi)創(chuàng)了降脂治療及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病防治的新時(shí)代。他汀的問(wèn)世，發(fā)揮了卓越的神奇療效，挽救了成千上萬(wàn)的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者，其作用堪比歷史上的青霉素，人們把他汀藥物稱之為“降低膽固醇的青霉素”。

為什么人們把他汀類藥物與歷史上的青霉素相比？原因在于他汀類藥物的一些循證醫(yī)學(xué)研究的結(jié)果。1987年，北歐國(guó)家應(yīng)用辛伐他汀進(jìn)行了第一項(xiàng)多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)，即著名的斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究(4S)。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可顯著降低總死亡率，減少非致死性心肌梗死和心血管死亡，且并未增加自殺、暴力、惡性腫瘤等非心血管死亡。4S研究是他汀的第一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，為降脂治療掀開(kāi)了嶄新的一頁(yè)，并由此開(kāi)創(chuàng)了他汀嚴(yán)謹(jǐn)而漫長(zhǎng)的“循證之路”。

繼4S研究之后，20世紀(jì)90年代的一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)（西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究、膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件研究、德克薩斯空軍冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究及普伐他汀對(duì)缺血性疾病長(zhǎng)期干預(yù)研究）奠定了他汀在冠心病一、二級(jí)預(yù)防中的地位。

有研究發(fā)現(xiàn)，由于他汀類藥物的應(yīng)用，腦卒中的發(fā)生危險(xiǎn)也顯著降低。因此，這些研究被譽(yù)為“里程碑式的臨床試驗(yàn)”。21世紀(jì)后，一系列針對(duì)特定高危人群(糖尿病患者、高血壓患者等)的臨床試驗(yàn)又先后啟動(dòng)，掀起了他汀研究的第二次浪潮。這些大規(guī)模隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了對(duì)不同類型的心血管疾病中、高危患者越早應(yīng)用他汀治療，越早獲益，從而使常規(guī)劑量的他汀干預(yù)成為冠心病一、二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨后針對(duì)急性冠脈綜合征和穩(wěn)定冠心病應(yīng)用他汀強(qiáng)化劑量治療的一系列臨床研究啟動(dòng)，結(jié)果顯示采用最大劑量他汀降低LDL-C水平可使患者獲益，支持將心血管高危人群“LDL-C降得更低一些，更好一些”的理念，強(qiáng)化了血脂管理指南將極高危患者LDL-C目標(biāo)設(shè)定在＜1.8mmol/L(70mg/dl)的推薦證據(jù)。2006年啟動(dòng)針對(duì)卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者強(qiáng)化降低膽固醇的臨床研究，結(jié)果顯示，他汀治療使卒中或TIA患者的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了16%，主要冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低35%，首次證實(shí)他汀在卒中二級(jí)預(yù)防中的重要意義。2009年及2010年分別應(yīng)用他汀對(duì)心力衰竭患者及終末期腎病患者進(jìn)行研究，其結(jié)果未顯示他汀可降低中、重度收縮性心力衰竭患者和接受血液透析患者心血管事件和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)指南不推薦在慢性心力衰竭和血液透析的終末期腎病患者中常規(guī)使用他汀預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。隨后應(yīng)用血管內(nèi)超聲技術(shù)評(píng)價(jià)他汀藥物對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的影響，其結(jié)果顯示，強(qiáng)化他汀治療使LDL-C水平降至70mg/dl以下可實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)。

他汀用藥劑量要講求個(gè)體化

臨床上應(yīng)根據(jù)患者具體情況確定個(gè)體化的他汀用藥劑量，在追求LDL-C達(dá)標(biāo)的前提下，需要考慮安全性、耐受性和治療費(fèi)用。中國(guó)急性冠脈綜合征(ACS)患者不同劑量他汀治療研究(CHILLAS)是第一項(xiàng)在中國(guó)人群中進(jìn)行的、比較強(qiáng)化他汀治療(阿托伐他汀20～40mg/d或其他他汀等效劑量)和中等劑量他汀(阿托伐他汀10mg/d或其他他汀等效劑量)療效與安全性的多中心研究，共納入1355例急性冠脈綜合征(ACS)患者，隨機(jī)接受強(qiáng)化或中等劑量他汀治療2年。結(jié)果為：在3個(gè)月時(shí)，中等劑量組患者LDL-C降低了20.2%，強(qiáng)化劑量組降低了26.6%，在隨訪2年時(shí)，中等劑量組有3.9%發(fā)生終點(diǎn)事件，強(qiáng)化劑量組有5.5%發(fā)生終點(diǎn)事件。盡管強(qiáng)化他汀治療使LDL-C多降低6.4%，但這些不僅沒(méi)有轉(zhuǎn)化成臨床獲益，反而隨著他汀劑量的增加，中國(guó)人群藥物不良反應(yīng)增加。

心臟保護(hù)研究2-治療高密度脂蛋白膽固醇以減少心血管事件研究(HPSHPS22-THRIVE)共納入25673例阻塞性動(dòng)脈疾病患者(存在心肌梗死、腦血管病、外周動(dòng)脈疾病或糖尿病合并以上疾病或其他癥狀性冠心病史)，其中1萬(wàn)余例來(lái)自中國(guó)。研究顯示，74%中國(guó)患者使用辛伐他汀40mg(AHA定義中等強(qiáng)度)即可使LDL-C降至1.51mmol/L(58mg/dl)水平。而歐洲正好相反，僅有1/3患者服用40mg辛伐他汀可以達(dá)到1.74mmol/L的水平。重要的是，中國(guó)患者肝酶升高及肌病發(fā)生率是歐洲10倍。研究表明，由于我國(guó)整體人群的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)水平和平均膽固醇水平低于西方人群，且我國(guó)人群遺傳學(xué)背景（存在基因多態(tài)性）、他汀類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與西方人群存在較大差異，對(duì)大劑量、高強(qiáng)度他汀類藥物的耐受性較差，發(fā)生肝毒性、肌毒性的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于西方人群。中等強(qiáng)度的他汀類藥物可以使大多數(shù)人群LDL-C達(dá)標(biāo)，因此，大劑量、高強(qiáng)度他汀類藥物治療不適合我國(guó)大多數(shù)人群血脂異常患者的一、二級(jí)預(yù)防。2013年AHA/ACC指南強(qiáng)調(diào)，強(qiáng)化調(diào)脂不適合亞洲人群。

通過(guò)筆者的簡(jiǎn)要講解，社區(qū)醫(yī)生表示對(duì)如何應(yīng)用他汀類藥物更加有把握了。了解了他汀類藥物發(fā)展的歷史，認(rèn)識(shí)到他汀類藥物應(yīng)在哪一類患者中應(yīng)用，也認(rèn)識(shí)到應(yīng)該應(yīng)用的劑量，并對(duì)他汀類藥物的安全性有了進(jìn)一步了解，社區(qū)醫(yī)生均表示這種講課形式比較易于被接受，而且可以更好地應(yīng)用。