HIV合并嗜血分枝桿菌感染1例

蘇俊，金鑫，朱召芹

(上海市公共衛生臨床中心檢驗科，上海 201508)

非結核分枝桿菌（nontuberculous Mycobacteria，NTM）是指結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的其他分枝桿菌，迄今為止，共發現154種NTM和13個亞種，大部分為腐物寄生菌，僅少部分對人體致病[1]。嗜血分枝桿菌為NTM中的一種慢生菌，該菌是1978年Sompolinsky等[2]首次從一名患有霍奇金淋巴瘤患者的皮下傷口處分離到。因其生長需要氯化血紅素或檸檬酸三鐵銨（ferric ammonium citrate），故該菌在普通中性羅氏培養基和液體培養基中無法生長，給該菌的診斷及治療帶來一定的困難。由于該菌的生長對營養要求較高，其適宜的生長溫度為28～32℃，某些菌株可在20℃環境生長，而在37℃環境生長不良或不生長。含10%的CO2可刺激其生長。在雞蛋培養基或7H10瓊脂（用氯化血紅素或在培養基表面放1條X-因子條）上，經32℃培養2～4周可生長出光滑型或粗糙型菌落，不產生色素，即使暴露于光線下也不產生色素[3]。本病較為少見，且在常規條件下分離和鑒定病原體較為困難，迄今為止，僅有約100例報道[4]，因此無論是實驗室還是臨床上都對該菌引起的感染可能認識不足。本文報告HIV感染患者合并嗜血分枝桿菌感染一例，希望能提高實驗室和臨床上對該菌的認識。

1 病例摘要

患者女性，44歲，因“干咳氣促消瘦4月，累計體重下降20斤”起初于附近醫院簡單診治，病情無改善；近期氣促進行性加重，伴低熱20d。后至華山醫院就診，查PET提示皮下多發高代謝結節，兩肺廣泛炎癥，因HIV抗體初篩試驗（尚未確診，未予抗反轉錄病毒治療），最后至我院就診。入院后完善檢查，經HIV抗體初篩和確證試驗確定患者為艾滋病人。給予診斷性抗結核治療，后血培養鑒定為NTM感染，改為抗NTM治療。患者消瘦、呼吸急促、皮下多發暗紅色結節，直徑約1cm左右，伴觸痛。給予患者抗分枝桿菌治療，盡快抗反轉錄病毒治療，保肝等對癥支持治療，療效明顯，患者病情平穩。

1.1 入院后檢查 超聲檢查（ultrasonic，US）檢查結果：膽囊萎縮，膽壁水腫，右腎結石 肝、脾、胰、左腎未見明顯占位性病變。胸部CT檢查發現兩肺感染，肺內病變新發空洞形成，彌漫肺間質病變，可呈磨玻璃樣改變，逐漸出現網絡狀變化。兩側胸膜增厚，兩側少量胸腔積液，兩側腋窩淋巴結腫大。

血常規檢測結果：WBC 3.33×109/L，RBC 3.25×1012/L，HGB 101g/L， 淋巴細胞絕對數 0.56×109/L；肝腎功能 ALT 77U/L，AST 105U/L，堿性磷酸酶237U/L，L-γ-谷氨酰基轉移酶 349U/L，乳酸脫氫酶277U/L，直接膽紅素 5.9umol/L，總蛋白 26.9g/L，前白蛋白82mg/L，肌酐35.4umol/L，葡萄糖7.58mmol/L，K 3.24mmol/L。 透明質酸 145.1ng/ml，Ⅲ型前膠原 85.5ng/ml，Ⅳ型膠原 67.07ng/ml。

相關免疫檢驗：IgA 6.59g/L，轉鐵蛋白1.5g/L，超敏C反應蛋白6.78mg/L，CD3百分比85%，CD8百分比73%，CD4百分比6%，CD4絕對值51cell/uL，CD45 絕 對 值 819cell/ul，CD4/CD8 比 值 0.09。CA153 48.55U/ml，癌胚抗原 5.64ng/ml，促甲狀腺素4.52uIU/ml。

微生物檢驗：熒光染色抗酸桿菌涂片3+，一般細菌涂片找到革蘭陽性球菌、陽性桿菌。真菌D-葡聚糖檢測220.7pg/ml。核酸檢測發現人免疫缺陷病毒核酸定量檢測6.99E+04 copy/ml。抗酸桿菌涂片3+，痰培養分枝桿菌陰性，血培養分枝桿菌陽性，MPB64陰性。

檢查提示患者嚴重免疫缺陷、低鉀、低蛋白、貧血，考慮與分枝桿菌導致的攝入不足有關。至此明確診斷為“艾滋病合并NTM感染”，后因痰培養始終陰性，血培養菌株中性羅氏培養基傳代培養始終無法生長，無法開展藥敏試驗，經全基因組測序，證實為嗜血分枝桿菌。

1.2 治療與隨訪 2016年6月22日入院起初給予復方新諾明治療，后患者痰中找到抗酸桿菌，復方新諾明改為預防治療，停哌拉西林他唑巴坦、磷霉素，給予利福平、異煙肼、乙胺丁醇、阿米卡星、莫西沙星抗結核，此時不能排除非結核分枝桿菌故給予阿奇霉素治療；后血培養鑒定為NTM感染，6月26日開始改為抗NTM治療，停用利福平、異煙肼，改為利福布丁、亞胺培南西司他丁治療，同時給予保肝及升白細胞治療。2017年7月24日，輕度肝損，開始抗反轉錄病毒治療，加用恩曲他濱、替諾福韋、多替拉韋治療。8月5日，檢查肝功能AST 44U/L，患者肝功能改善，通知家屬擇日出院。8月13日，給予出院，出院后繼續抗NTM及抗病毒治療，阿奇霉素片0.25/片1日1次每次2片，乙胺丁醇0.25/片1日1次每次3片，莫西沙星0.4/片1日1片，利福布丁0.15/片1日1次每次2片，總療程不少于一年半。每兩周復查血常規、肝腎功能。隨訪病情穩定。

2 討論

非結核分枝桿菌廣泛分布于自然環境中，人可以從環境中感染，水和土壤是重要的傳播媒介[5]。非結核分枝桿菌感染最常累及肺部，僅約10%的患者累及淋巴結和軟組織。嗜血分枝桿菌屬于不產色素的、緩慢生長的非結核分枝桿菌，是唯一生長需要氯化血紅蛋白或其他鐵源的菌種[6]。嗜血分枝桿菌感染有兩類易感人群，最主要的易感人群為免疫功能嚴重受損的病人，在這些病人中，嗜血分枝桿菌呈機會性感染。第二類易感人群是健康兒童，兒童中最常見的是頸淋巴結炎[7]。該菌至今陸續報道了近100例，大部分患者的免疫功能低下。約有50%為HIV患者，其余病例為免疫低下人員如腎或骨髓移植患者或長期進行皮質醇治療的患者等。主要呈現播散性感染，呈多發的結節性病變。臨床表現為多發的皮膚結節，可形成簇狀，也可沒有明確的模式，通常累及到肢體的末端，結節處可形成膿腫、瘺管和骨髓炎[8]。該菌也有從患有頸椎淋巴結病變，但沒有免疫抑制因素參與的兒童患者中分離獲得的報道[8]。

由于非結核分枝桿菌（NTM）對抗結核藥物的耐藥率很高，其生理基礎是NTM細胞表面的高疏水性及細胞壁的通透屏障[9]，因此應盡早對痰分枝桿菌培養陽性者做菌型鑒定，NTM更應鑒定到種，及早發現確診，制定合理的治療方案，可提高臨床療效并減輕患者的經濟負擔。本文報道的患者后續先后使用阿奇霉素片、乙胺丁醇、阿米卡星、莫西沙星、利福布丁、亞胺培南西司他丁治療，患者發熱緩解，無干咳咳嗽，出院后繼續口服阿奇霉素片、乙胺丁醇、莫西沙星、利福布丁抗NTM治療，定期復查血常規、肝腎功能，隨訪病人病情穩定，臨床診療上也支持實驗室檢查病原體分離結果。

由于本病較為少見，且在常規條件下分離和鑒定病原體較為困難，該菌生長需要鐵離子，常規培養無法生長[10]，需用分子生物學的方法來鑒定，目前尚缺乏針對嗜血分枝桿菌的標準體外藥敏試驗方法[11]。對于免疫功能低下的患者，如果組織學或分泌物涂片中有大量抗酸桿菌，常規固體和液體培養始終為陰性，此時血培養為陽性的患者，需要高度懷疑嗜血分枝桿菌感染，需要進一步用分子生物學的方法（全基因組測序）來鑒定，有助于明確診斷。