通腑理肺湯結腸透析聯合肺泡灌洗對重癥肺炎 合并膿毒癥TNF-α、IL-6的影響

呂波，陳立，李蘭*，黃瑞峰，鄒素昭，柳蔓，李慧俠

(1.貴陽中醫學院第一附屬醫院重癥醫學科， 貴州 貴陽 550001；2.貴陽中醫學院第二附屬醫院心胸外科， 貴州 貴陽 550002；3.唐山市中醫醫院重癥醫學科，河北 唐山 063000)

膿毒癥(sepsis)是一種全身炎癥反應綜合征，病情危重且進展迅速，可進一步發展為膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征[1]，而重癥肺炎在膿毒癥的發病原因中占較高比例，其發生是由于病原菌侵襲人體，誘導產生大量腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等炎癥因子瀑布樣釋放，從而導致人體組織細胞的損傷，造成人體系統性炎癥反應[2]。TNF-α是膿毒癥及炎癥反應的啟動因子，在炎癥反應的發展過程中具有核心作用，IL-6[3]是反映膿毒癥危重程度的重要指標之一，在膿毒癥合并肺部感染重起關鍵作用。我院重癥醫學科李蘭教授創立的通腑理肺湯，在治療重癥肺炎合并膿毒癥方面積累了豐富的臨床經驗，且應用于臨床治療多年，顯示出較好的器官功能保護作用，尤其在肺、胃腸的功能保護上效果較為突出。本研究通過監測重癥肺炎合并膿毒癥患者肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6的水平變化，探討上述方法對膿毒癥合并重癥肺炎患者TNF-α、IL-6水平的影響及臨床治療效果。

1 研究病例與方法

1.1 臨床資料

本研究選取2014年3月—2015年10月貴陽中醫學院第一附屬醫院ICU收治的符合標準的重癥肺炎合并膿毒癥的患者90例作為研究對象，按隨機數字表法分為3組，第一組為通腑理肺湯結腸透析并纖支鏡灌洗肺泡組(治療組A)，第二組為溫水結腸透析并纖支鏡灌洗肺泡組(治療組B)，第三組為溫水結腸透析組(對照組)，每組30例病人。其中合并慢性阻塞性肺疾病因感染加重者40例，肝膽外科、骨科、肛腸科等術后并發肺部感染28例，產科、婦科剖宮產、子宮切除術后并肺部感染16例，其他6例。三組患者在性別、年齡、病程，疾病構成經統計學檢測，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 重癥肺炎診斷標準

參照《美國胸科協會及美國感染協會2007年共同制定的指南》[4]診斷標準執行。

1.2.2 膿毒癥的診斷標準

參照《2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒性休克診療指南》[5]診斷標準執行。

1.2.3 中醫診斷標準

參照中華急診醫學雜志2007年刊出的《膿毒癥的定義、診斷標準、中醫證候診斷要點及說明(草案)》[6]。

1.2.4 納入標準

①符合西醫重癥肺炎合并膿毒癥診斷標準及不符合排除標準的患者；②愿意接受試驗并簽署知情同意書者；③不符合排除標準中任意一項者。

1.2.5 排除標準

①排除創傷、手術、胰腺炎及除外肺部等其他部位感染等引起的膿毒癥患者；②治療未達到14天而死亡或出院；③患者或家屬不同意或不能依從治療者；④嚴重膿毒癥伴有休克者；⑤患者或家屬不同意或病情不允許行結腸透析及纖維支氣管鏡肺泡灌洗者。

1.2.6 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中的療效評定標準[7]。療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%，以百分數表示。臨床顯效：治療后療效指數≥70%；有效：治療后療效指數≥30%；無效：治療后療效指數<30%。

1.2.7 中醫證候評分標準

參照劉清泉等制定的“膿毒癥的多中心臨床研究”中醫證候評分標準[8]擬定:發熱(0，2，4，6),惡寒(0，2，4，6),氣促(0，2，4，6),神昏(0，2，4，6),口渴(0，1，2，3),煩躁(0，1,2，3)，舌(0，1),脈(0，1)。總積分最高為32分,最低為0分。

1.2.8 臨床肺部感染評分

參照文獻評分標準執行[9]。體溫(0，1，2)，白細胞計數(0，1，2)，痰液分泌物性狀(0，1，2)，氧合指數(0，1，2)，X線胸片浸潤嚴重程度(0，1，2)。總積分最高為10分,最低為0分。

1.3 治療方法

所有患者入科后均給予有創呼吸機支持、抗感染、維持循環、保持氣道通暢、維持酸堿平衡及器官功能支持等常規治療。治療組A在上述治療的基礎上給予通腑理肺湯(大黃50 g,芒硝20 g,連翹30 g,黃芩30 g,杏仁30 g,白及25 g,三七10 g,厚樸15 g)透析液800 mL行結腸透析治療，1次/日；治療組B予等量滅菌溫水行結腸透析治療，1次/日，其中治療組A、治療組B均每2日給予局部肺泡灌洗1次；對照組僅給予等劑量的滅菌溫水結腸透析，不予纖支鏡灌洗治療，1次/日；三組患者均治療兩周。以上藥物的煎煮及結腸透析方法均參照既往研究報道執行[10-11]。

1.4 肺泡灌洗液收集

三組患者分別于治療前、治療后1周、2周末行纖維支氣管鏡肺泡灌洗時留取肺泡灌洗液。選擇部位主要取右肺中葉(B4或B5)、左肺舌葉及相應支氣管肺段進行灌洗治療，具體灌洗方法參照文獻報道方法[12]執行。將收集好的灌洗液離心后取上層清液放入-70 ℃冰箱中凍存，待測。

1.5 肺泡灌洗液 TNF-α、IL-6水平測定

TNF-α、IL-6均采用ELISA方法測定，試劑盒購自云南杰美科技有限公司；嚴格按說明書操作步驟進行質控和測定，所有操作由我院檢驗科專人負責。

1.6 統計學方法

應用SPSS22.0軟件建立數據庫并進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，正態分布資料的均數比較，先進行方差齊性檢驗，方差齊時，兩組間均數比較采用t檢驗；多組均數比較，采用方差分析；方差不齊時，兩組間均數比較，采用兩相關樣本的非參數檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，P<0.05差異有顯著性。

2 結果

2.1 三組治療后臨床療效比較

三組治療后均有改善，其中治療組A、治療組B改善總有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組臨床療效比較 (例)

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 三組患者肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α水平比較

治療前三組無統計學差異，1周末治療組A明顯低于治療組B及對照組； 2周末，治療組A、治療組B水平均低于對照組，且治療組A降低最為顯著，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組患者肺泡灌洗液中 IL-6、TNF-α水平變化

注：與對照組同期比較，▲P>0.05；與治療組B同期比較,△P<0.05

2.3 臨床觀察指標比較

與對照組比較，治療組A患者機械通氣時間、ICU住院時間明顯縮短，脫機成功率明顯增高，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 三組患者治療后機械通氣時間、ICU住院時間比較

注：與對照組比較，*P<0.05

2.4 三組CPIS評分、中醫癥狀學評分比較

三組治療后CPIS評分、中醫癥狀學評分較治療前明顯降低，差異均具有統計學意義(P<0.05)。且治療組A上述指標改善程度均明顯優于治療B及對照組(P<0.05)，見表4。

表4 三組患者CPIS評分、中醫證候學積分比較

注：與對照組治療前比較，*P>0.05；與對照組同期比較，▲P<0.05

3 討論

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征(SIRS)，病情進展迅速且病死率較高，是ICU危重癥患者死亡的主要原因。現代流行病學認為，膿毒癥的發生發展與早期促炎反應與抗炎反應的動態平衡失調、免疫功能障礙、腸道細菌/內毒素移位、基因多態性等密切相關。雖近年來對膿毒癥的防治工作，在全球范圍內越來越受到廣大專家學者的廣泛重視，但因膿毒癥感染引發器官功能障礙而死亡的患者仍在逐年上升中，且對于合并有肺部感染的膿毒癥患者病情進展更為迅速，病死率更高[13]，對于此類患者，如不及時干預治療，可進一步發展導致組織損傷和多器官功能障礙綜合征(MODS)，嚴重者危及生命。在膿毒癥的發病過程中，炎癥反應起到關鍵性作用[14]，大量炎癥介質釋放入血，抗炎、促炎平衡被打亂，大量免疫細胞活化，序貫性引起組織細胞損傷，其病理發展過程是感染、休克發展到MODS的必然通路[15]。研究顯示，細胞因子在膿毒癥的病理、生理過程起決定性的作用。血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的濃度在機體感染時顯著升高，其升高水平與膿毒癥的嚴重程度呈現正相關[16]。因此，有效阻斷血清IL-6、TNF-α等細胞因子的過度釋放，抑制炎癥反應，減輕組織器官損傷，是膿毒癥治療的關鍵所在。

TNF-α在炎癥反應的發生發展過程中具有核心作用，是膿毒癥的發病過程中最早發揮作用的前炎癥因子[17-18]，能夠激活巨噬細胞等釋放IL-8、IL-6、前列腺素等，啟動瀑布式炎癥級聯反應，并參與組織細胞凋亡、高代謝以及激活凝血系統和補體系統等[19]，引起全身組織細胞的損傷。IL-6是急性相蛋白反應中最重要的誘導者，且能使炎癥反應進一步加重。在炎癥反應過程中，IL-6被認為是中期炎癥反應因子，其濃度的變化與TNF-α水平呈平行關系[20]。另外，IL-6具有免疫調節作用，在炎癥反應的急性期，其可聯合TNF-α發揮作用，促進人體炎癥反應的進一步發展。

中醫學認為肺具有宣發肅降的功能，與大腸相表里，然而胃腸的傳導化物功能依賴肺的肅降功能正常，這為“肺胃功能密切相關性”理論奠定基礎。李蘭教授從傳統醫學的理、法、方、藥理論出發，在總結既往通里攻下法研究的基礎上，最終凝煉出通腑理肺湯，應用于臨床治療多年，對重癥感染導致肺胃功能障礙療效顯著。該方由大黃、芒硝、連翹、黃芩、杏仁、厚樸、三七、白及共八味藥物組成。本方中大黃、芒硝為君藥，共奏清熱瀉下、通腑泄濁的功效，使濁邪從大腸而走；連翹、黃芩、杏仁為臣藥，具有清上焦邪熱、開宣肺氣的作用，使得肺氣得升，腑氣得降；厚樸為佐藥，佐君理氣導滯、消積之功；白及、三七為使藥，生肌排毒,化瘀止血，起到化瘀而不傷正，止血而不留瘀之功。全方組方嚴謹，配伍精當，共奏通腑泄濁、清熱宣肺、化瘀解毒之功。

現代醫學研究亦證實芒硝、大黃具有促進胃腸蠕動、保護胃腸黏膜的功能，能夠促進細菌和毒素的排出，防止其移位進入血液循環，從而能夠避免或減輕膿毒癥引起的胃腸功能衰竭及腸麻痹[21]。藥理學研究顯示，連翹、黃芩、杏仁均具有抗菌、抗病毒、抗炎等作用，對急慢性炎癥均有抑制作用[22-24]。厚樸的主要提取成分厚樸酚，能有效的抑制血清中的TNF-α、降低血清中凝血素酶/抗凝血素酶水平，起到抗氧化、抗凝、抗炎的作用[25]。白及在現代醫學研究證明，具有止血、抗菌、抗炎、促進細胞生長等作用，能抑制腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、白細胞介素-6(IL-6)和IL-8的釋放[26-27]。三七亦具有良好的抗炎活性，能抑制燙傷后巨噬細胞TNF-α的生成，降低TNF-α mRNA的表達[28]。

本研究結合現代科學技術，創新性應用結腸透析給藥并纖維支氣管鏡肺泡灌洗，研究結果顯示能夠明顯提高臨床療效，顯著降低中醫證候學積分及CPIS積分，縮短機械通氣時間及ICU住院時間，改善患者預后，同時治療前后比較，治療后均能夠顯著降低治療后肺泡灌洗液中IL-6、TNF-α水平，但治療組A變化最為明顯(P<0.05)，其可能機制與通腑理肺湯結腸透析能改善患者的胃腸功能、降低IL-6、TNF-α水平，阻止腸源性感染與多器官功能障礙之間的惡性循環，抑制過度的炎癥反應,減輕對組織的損傷有關。同樣，經治療后治療組B， IL-6、TNF-α水平亦有同步下降，考慮結腸透析本身對炎性介質的清除以及纖維支氣管鏡肺泡灌洗能減輕患者肺部炎性有關，這種治療方式同樣應證了中醫學通腑瀉濁理論及現代醫學的腸道細菌/內毒素移位學說。綜上所述，通腑理肺湯結腸透析聯合纖支鏡肺泡灌洗能顯著的降低重癥肺炎合并膿毒癥患者肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6的水平，能顯著降低中醫證候學積分、CPIS評分，減少呼吸機使用時間、ICU住院時間，提高患者臨床療效，改善患者預后，值得臨床上推廣應用，但因本研究樣本量較小，具體作用機制還有待進一步深入的臨床及實驗深入研究論證。

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