砂仁酚類特征成分含量測定及其特征 圖譜質量表征關聯分析研究

呂珊,路東波,張元元,孔靜,孫仁弟，黃廣偉，武秋紅,李文霞,李思潼, 范圓圓,馮鑫,黃玉娟,石任兵,3*

(1.北京中醫藥大學中藥學院,國家中醫藥管理局中藥經典名方有效物質發現重點實驗室 北京 102488； 2.上海綠谷生命園醫藥有限公司，上海 201700;3.北京市教委中藥質量控制技術工程中心,北京 102488)

砂仁為姜科植物陽春砂AmomwmvillosumLour.、綠殼砂AmomumvillosumLour.var.xanthioidesT.L.Wu et Senjen或海南砂AmomumlongiligulareT.L.Wu的干燥成熟果實。具有化濕開胃，溫脾止瀉，理氣安胎的功用。用于濕濁中阻，脘痞不饑，脾胃虛寒，嘔吐泄瀉，妊娠惡阻，胎動不安[1]。2015年版《中國藥典》一部中只是測定了砂仁中的揮發油成分，然而，僅基于揮發油為指標性成分不足以反映砂仁飲片質量的整體性。筆者在基于促胃動力藥效對砂仁進行藥物體系研究時，發現砂仁中的酚類成分為其藥物體系的主要有效的物質基礎。因此，對其研究顯得極其重要。雖有文獻報道對其黃酮類成分槲皮苷、兒茶素的含量進行測定[2-3]；對酚酸類成分原兒茶酸、香草酸進行含量測定[4]，但尚未見同時測定酚酸類成分(原兒茶酸、香草酸)和黃酮類成分(槲皮苷、兒茶素)的含量及酚類特征圖譜質量表征分析的報道，且對于砂仁中黃酮類成分表兒茶素的含量測定也未見文獻報道，故，本文現對砂仁的酚類相關的特征圖譜的質量表征關聯分析方法進行研究，主要采用本課題組前期建立的質量評價模式[5-9]，以黃酮類、酚酸類為著手點，建立同時測定其特征指標性成分含量及酚類的特征圖譜質量表征模式，對砂仁飲片進行質和量的表征且關聯性分析，即關注特征圖譜中特征峰的類型成分及其關聯性，測定5個特征成分原兒茶酸、香草酸、兒茶素、表兒茶素、槲皮苷的含量，以兒茶素為參比，來計算所要加和未知的黃酮類成分的含量；同樣，也要關注各成分的組成比例，并和有準確藥效的參比飲片相關聯，形成砂仁特征圖譜的質量表征關聯分析與評價模式，完善砂仁的質量控制體系[10-16]，更為系統地評價砂仁質量，為砂仁的臨床應用提供科學依據，同時為有關藥物的質量的有效評價與控制提供借鑒參照。

1 材料

1.1 主要的儀器

Waters e2695自動進樣高效液相色譜儀，2998 PDA檢測器，Empower工作站，XS205型1/100 000電子分析天平，上海梅特勒-托利多有限公司，AL204型1/10 000電子分析天平，上海梅特勒-托利多有限公司、DK-98-1型電熱恒溫水浴鍋，天津市泰斯特儀器有限公司,Serial型數控超聲波清洗器，北京市超聲儀器有限公司。

1.2 主要的試藥與試劑

原兒茶酸對照品(批號：110810-200207)購自中國藥品生物制品鑒定所，純度≥98%；香草酸(批號：0776-9001)購自中國藥品生物制品鑒定所，純度≥98%；兒茶素(批號：877-200001)購自中國藥品生物制品檢定所，純度≥98%；表兒茶素(批號：121224)購自中國藥品生物制品檢定所，純度≥98%；槲皮苷(批號：111538-200302)購自中國藥品生物制品檢定所，純度≥98%；色譜級乙腈，購自Fisher Scientific公司)；分析甲醇，購自北京化工廠；磷酸，北京化學試劑公司；色譜用純凈水，購自杭州娃哈哈集團有限公司。

從北京市的各藥店購得的11批砂仁飲片，由北京中醫藥大學鑒定系劉春生教授鑒定，所購砂仁飲片都是正品飲片，留樣飲片存儲于本校中藥化學系。

2 方法和結果

2.1 砂仁的特征圖譜的建立和特征成分含量測定方法的建立

2.1.1 制備混合標準品溶液

精密稱取各標準品適量，用70%濃度的乙醇配制混合標準品溶液，使得含原兒茶酸、香草酸、兒茶素、表兒茶素、槲皮苷濃度分別為0.67 μg/mL、29.48 μg/mL、41.51 μg/mL、162.38 μg/mL、22.05 μg/mL。

2.1.2 制備供試品溶液

取過2號篩的砂仁粉末約0.5 g，精密稱定，放于具塞的錐形瓶中，精密加入50 mL 70%濃度的乙醇，稱定其重量，加熱回流提取2次，每次1 h，冷卻至室溫，再稱定其重量，用相同濃度的補足失重，搖勻，濾過，將濾液合并，減壓濃縮至干，殘渣加70%乙醇超聲溶解，并完全轉移至5 mL的容量瓶中，冷卻至室溫，用70%乙醇定容至刻度線，搖勻，用0.45 μm的微孔濾膜濾過，取續濾液，進樣分析。

2.1.3 色譜條件

WatersXbridge Shield RP18色譜柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)；流動相：(A)乙腈-(B)磷酸水(0.2%)，梯度洗脫(0～20 min，10%～12%A；20～25 min，12%～14%A；25～30 min，14%～16%A；30～45 min，16%～18%A；45～65 min，18%～21%A；65～75 min，21%～22%A，75～80 min，22%A)，流速為1 mL/min，柱溫30 ℃；檢測波長：原兒茶酸、香草酸260 nm、槲皮苷330 nm；兒茶素277 nm、表兒茶素279 nm；進樣體積：20 μL，采集所需的時間：80 min。

砂仁樣品及混合標準品在以上的色譜條件下的HPLC特征色譜圖，見圖1，11個特征峰在圖譜中顯示分離度良好。

1原兒茶酸(260 nm)；2兒茶素(277 m)；3香草酸(260 nm)；4表兒茶素(279 nm)；5～10黃酮類(277 nm)；11槲皮苷(330 nm) A砂仁樣品；B混合標準品 圖1 砂仁樣品及混合標準品的HPLC色譜圖

2.1.4 特征圖譜的方法學試驗

(1)精密度：同“2.1.2”項下的方法對供試品溶液進行制備，按“2.1.3”項下的色譜條件，依次進樣6次，計算其他峰和峰11的相對峰面積和相對保留時間，結果顯示各特征峰的相對峰面積RSD都小于2.80%，相對保留時間RSD都小于2.86%，顯示儀器的精密度良好。

(2)穩定性：同“2.1.2”項下的方法對供試品溶液進行制備，按“2.1.3”項下的色譜條件，在0、2、4、6、12、24分別進樣分析，計算其他峰和峰11的相對峰面積和相對保留時間。結果顯示各特征峰的相對峰面積RSD都小于2.63%，相對保留時間RSD都小于2.55%，結果表明樣品溶液在所設列的時間內穩定。

(3)重復性：同“2.1.2”項下的方法對供試品溶液進行制備，共6份，按“2.1.3”項下的色譜條件，注入色譜儀，計算其他峰和峰11的相對峰面積和相對保留時間。結果顯示各特征峰的相對峰面積RSD都小于2.94%，相對保留時間RSD都小于2.45%，表示所采用的方法重復性較好。

2.1.5 特征指標性成分的含量測定的方法學試驗

(1)線性關系：同“2.1.2”項下的方法對供試品溶液進行制備，進樣2、5、10、15、20、25、30、35 μL，設進樣量(μg)為橫坐標，峰面積為縱坐標，制作回歸曲線，計算方程和r值，結果：原兒茶酸Protocatechuic acid Y=33 218 119.53X-1 276.146(r=0.999 9，線性范圍0.001～0.023 μg，n=6)；香草酸Vanillic acid Y=3 901 023.814X-27 687.186(r=0.999 9，線性范圍0.059～1.032 μg，n=6)；兒茶素Catechin Y=592 499.9122X-1 730.433(r=0.999 9，線性范圍0.083～1.453 μg，n=6)；表兒茶素Epicatechin Y=596 509.329 3X-26 60.092 (r=0.999 9，線性范圍0.325～5.683 μg，n=6)；槲皮苷 Quercitrin Y=3 018 250.701X-21 413.948(r=0.999 9，線性范圍0.044～0.772 μg，n=6)。

(2)精密度：同“2.1.2”項下的方法對供試品溶液進行制備，按“2.1.3”項下的色譜條件，依次6次進樣，測得各峰的峰面積RSD值：原兒茶酸0.62%、香草酸0.64%、兒茶素1.00%、表兒茶素1.08%、槲皮苷0.45%，結果證明，儀器精密度較好。

(3)穩定性：同“2.1.2”項下的方法對供試品溶液進行制備，按“2.1.3”項下的色譜條件，于制備后的0、2、4、6、12、24 h進樣測定，測得各峰的峰面積的RSD值：原兒茶酸1.47%、香草酸0.79%、兒茶素1.44%、表兒茶素1.02%、槲皮苷1.15%，結果證明，樣品溶液在所設列的時間內穩定性較好。

(4)重復性：同“2.1.2”項下的方法對同一批砂仁飲片的供試品溶液進行制備，平行6份，按“2.1.3”項下的色譜條件，注入色譜儀，測得各峰的平均含量為：原兒茶酸0.001%、香草酸0.022%、兒茶素0.041%、表兒茶素0.120%、槲皮苷0.015%，RSD值依次為：1.07%、1.11%、2.12%、1.96%、1.12%，表明所采用方法的重復性較好。

(5)加樣回收率：精密稱取已知含量的同批砂仁飲片粉末6份，各約0.25 g，分別精密加入一定量的對應標準品，同“2.1.2”項下的方法對供試品溶液進行制備，按“2.1.3”項下的色譜條件，注入色譜儀，測定峰面積，計算可得原兒茶酸、香草酸、兒茶素、表兒茶素、槲皮苷的平均加樣回收率分別為101.60%、100.72%、101.27%、101.13%、100.28%，RSD值分別為2.18%、1.60%、2.32%、2.37%、1.90%。結果證明所采用的方法的加樣回收率合格，結果見表1。

表1 加樣回收率考察結果

2.2 砂仁質的表征及其關聯性分析

2.2.1 基于特征性成分的質的表征

取不同批號的11批砂仁飲片，同“2.1.2”項下的方法對供試品溶液進行制備，平行3份，按“2.1.3”項下的色譜條件，注入色譜儀，形成11批砂仁飲片的特征圖譜，以批號5為基準參比，11個特征峰在特征圖譜中均有顯示，其中包括酚酸類特征峰2個，黃酮類特征峰9個，所測定的批次飲片的色譜圖都包含此11個特征峰，結果見圖2。

圖2 11批砂仁飲片HPLC的特征圖譜

2.2.2 基于特征成分的質的表征關聯分析

對特征圖譜中的11個峰進行相關性分析，將槲皮苷設為基準峰，保留時間以1計，同時與其他峰的保留時間進行換算，計算可得11個特征峰的保留時間和相對保留時間，結果見表2。

表2 砂仁特征成分質的關聯性

2.3 砂仁的量的表征及其關聯分析

2.3.1 基于特征性成分、酚酸類和黃酮類的含量的質量表征

取11批砂仁飲片樣品，同“2.1.2”項下的方法對供試品溶液進行制備，平行3份，按“2.1.3”項下的色譜條件，注入色譜儀，得各批次飲片的特征圖譜。測定圖譜中各特征指標性成分的含量，同時，加和酚酸類、黃酮類特征性成分的色譜峰的峰面積，以兒茶素為參比，來表征所要加和的未知黃酮類成分的含量，結果見表3。

表3 基于特征成分、酚酸類和黃酮類的含量的11批砂仁飲片質量表征(%，n=3)

表4 基于特征成分、酚酸類和黃酮類的峰面積的11批砂仁飲片質量表征(n=3)

表5 基于主要特征性成分、酚酸類和黃酮類的含量相對比值11批砂仁飲片量的表征(%,n=3)

表6 基于主要特征性成分、酚酸類和黃酮類的峰面積相對比值的11批砂仁飲片量的表征(n=3)

圖3 11批砂仁飲片中各特征指標性成分及類型成分 含量與基準參比飲片對應成分含量的相對比值

圖4 11批砂仁飲片中各特征指標性成分及類型成分 峰面積與基準參比飲片對應成分峰面積的相對比值

2.3.2 基于特征性成分、酚酸類和黃酮類的峰面積的質量表征

取11批砂仁飲片樣品，同“2.1.2”項下的方法對供試品溶液進行制備，平行3份，按“2.1.3”項下的色譜條件，注入色譜儀，得各批次飲片的特征圖譜。計算砂仁特征圖譜中各個特征指標性成分的的峰面積。同時，加和未知的酚酸類成分的色譜峰的峰面積以表征酚酸類峰面積，加和未知黃酮類成分的色譜峰的峰面積以表征黃酮類的峰面積，結果見表4。

2.3.3 基于主要特征性成分、酚酸類和黃酮類的含量相對比值的質量表征

以藥物體系中的主要特征指標性成分槲皮苷的含量作為基準，將11批砂仁飲片中各特征性成分含量及類型成分含量和同一批號的槲皮苷的含量的相對比值予以表征，結果見表5。

2.3.4 基于主要特征性成分、酚酸類和黃酮類的峰面積相對比值的質量表征

以藥物體系中的主要特征指標性成分槲皮苷的峰面積作為基準，將11批砂仁飲片中各特征性成分及類型成分的峰面積和同一批號的槲皮苷的峰面積的相對比值予以表征，結果見表6。

2.3.5 砂仁質量表征關聯分析

(1)基于與基準參比飲片特征指標性成分含量相對比值的質量表征的關聯分析：基于“2.3.1”項下表3，以批號5的砂仁飲片為基準參比，計算其他批號飲片各特征指標性成分含量與基準參比飲片對應成分含量的相對比值，對11批砂仁飲片進行質量表征關聯分析得圖3。

(2)基于與基準參比飲片特征指標性成分峰面積相對比值的質量表征的關聯分析：基于“2.3.2”項下表4，以批號5的砂仁飲片為基準參比，計算其他批號飲片各指標性成分峰面積與基準參比飲片對應成分峰面積的相對比值，對11批砂仁飲片進行質量表征關聯分析得圖4。

如表3～4，圖3～4所示，各特征指標性成分及類型成分含量、峰面積在11批砂仁飲片中相差較大。原兒茶酸含量最大相差約3.13倍，峰面積最大相差約3.15倍，峰面積和含量從高到低的順序為：批號9、2、3、4、5、6、7、11、10、8、1；香草酸含量最大相差約2.16倍，峰面積最大相差約2.22倍，峰面積及含量由高到低的順序為：批號2、9、4、8、3、7、11、5、10、6、1；酚酸類成分加和含量最大相差約2.16倍，峰面積加和最大相差2.29倍，峰面積及含量由高到低的順序為：批號2、9、4、8、3、7、11、5、10、6、1；兒茶素含量最大相差約2.03倍，峰面積最大相差2.04倍，峰面積及含量由高到低順序為：批號11、1、2、6、5、10、8、5、3、7、4、9；表兒茶素含量最大相差約2.93倍，峰面積最大相差2.95倍，含量及峰面積從高到低的順序為：批號11、4、1、2、10、6、8、5、7、3、9；槲皮苷含量最大相差約0.56倍，峰面積最大相差0.59倍，峰面積及含量由高到低的順序為：批號8、4、1、6、11、10、5、7、2、3、9；黃酮類成分加和含量最大相差約1.74倍，峰面積加和最大相差1.54倍，峰面積及含量由高到低的順序為：批號11、1、4、2、8、6、10、5、7、3、9；可見，在11批砂仁飲片中各特征指標性成分與類型成分含量的差異性為：原兒茶酸(3.13倍)>表兒茶素(2.93倍)>酚酸類(2.16倍)>香草酸(2.16倍)>兒茶素(2.03倍)>黃酮類(1.74倍)>槲皮苷(0.56倍)；特征指標性成分與類型成分的峰面積的差異性為：原兒茶酸(3.15倍)>表兒茶素(2.95倍)>酚酸類(2.29倍)>香草酸(2.22倍)>兒茶素(2.04倍)>黃酮類(1.52倍)>槲皮苷(0.59倍)，基于黃酮類主要特征性成分及其類型成分的含量及峰面積進行考量，批號11、1、4、2、10、8中較高；基于酚酸類主要特征性成分及其類型成分的含量及峰面積進行考量，批號2、9、4、8、3、7較高；綜合兩者主要特征指標性成分含量、峰面積及其類型成分的含量、峰面積進行考量，批號11、1、4、2、8、10較高。批號8的主要特征指標性成分與基準參比飲片批號5的含量接近。

(3)基于與基準參比飲片特征性成分含量相對比值的比值質量表征的關聯分析：基于“2.3.3”項下表5，以參比飲片批號5為基準，計算其他批號飲片各特征指標性成分、類型成分含量相對比值與基準參比飲片對應成分含量相對比值的比值，進行11批砂仁質量表征關聯分析，得圖5。

圖5 11批砂仁飲片中各特征指標性成分及類型成分含量 相對比值與基準參比飲片對應成分含量相對比值的比值

圖6 11批砂仁飲片中各特征指標性成分及類型成分峰面 積相對與基準參比飲片對應成分峰面積相對比值的比值

(4)基于與基準參比飲片特征性成分峰面積相對比值的比值質量表征的關聯分析: 基于“2.3.4”項下表6，以參比飲片批號5為基準，計算其他批號飲片各特征指標性成分、類型成分峰面積的相對比值與基準參比飲片對應成分峰面積的相對比值的比值，進行11批砂仁質量表征關聯分析，得圖6。

圖5、圖6中不同顏色條帶代表飲片中各特征指標性成分及類型成分含量、峰面積相對比值與基準參比飲片中所對應的成分的含量、峰面積相對比值的比值。條帶的長度與基準參比飲片中顏色相同條帶的長度越接近，則代表該飲片的特征指標性成分含量、峰面積比值與基準參比飲片越接近，即質量表征關聯也最為密切。從圖中可得出，批號8、7、6、10、4、3與基準參比飲片質量表征關聯密切。以參比飲片批號5為基準，其他批號樣品與其相對比值的比值差值的絕對值之和，即為非關聯系數；非關聯系數與特征指標性成分數目的比值，即為非關聯度，進而得到關聯度，用此來反映飲片質量之間的關聯性，得到表7、表8。

表7 11批砂仁飲片樣品含量關聯度表征

表8 11批砂仁飲片樣品峰面積關聯度表征

3 砂仁的質量表征關聯分析

由表5可得，基準參比飲片中砂仁酚類成分的質量關系式為：(原兒茶酸)0.040∶(香草酸)1.570∶(兒茶素)2.938∶(表兒茶素)8.091∶(槲皮苷)1∶(酚酸類)1.610∶(黃酮類)24.721，當砂仁飲片中所含的酚類成分類型與基準參比飲片相同，且質和量的關系同基準參比飲片中所含成分的質量關系式接近時，那么它和基準參比飲片的關聯度接近。綜合分析可知，批號8、6、7、10、4、3與基準參比飲片批號5的質量關聯度最高。

4 結論

4.1 供試品溶液制備方法考察

在對供試品溶液制備方法進行考量時，分別從(1)提取溶劑；(2)提取方式；(3)提取倍量；(4)提取次數；(5)提取時間幾個方面對其進行考察，結果發現：70%乙醇100倍量回流提取2次，每次1h效果最佳，可將砂仁飲片中酚類成分完全提取，因此選用此法制備供試品溶液。

4.2 色譜條件考察

在建立HPLC-PDA法同時測定砂仁酚類指標性成分的含量時，分別對流動相、柱溫、檢測波長進行了考察：

(1)流動相：本文參考文獻[4]，以其為基礎，考察了乙腈-水、乙腈-磷酸水、乙腈-甲酸水、甲醇-水、甲醇-磷酸水、甲醇-甲酸水、甲醇-乙酸水等溶劑系統，結果表明以乙腈-磷酸水(0.2%)為流動相時各色譜峰峰形及分離效果較好。

(2)柱溫：在對柱溫進行考量時，發現柱溫在30℃以上時，分離效果較好，因此，在不降低分離度同時保護色譜柱的情況下，選用柱溫30℃。

(3)檢測波長：經光電二極管陣列檢測器對5種成分進行全波長掃描，為保證所有峰均有足夠的靈敏度，綜合得出260 nm較好。因此，綜合以上結果可得到最優的色譜條件：流動相為乙腈-磷酸水(0.2%)，柱溫30℃，檢測波長260 nm。

在對砂仁中酚類成分進行研究時，發現其含有表兒茶素成分，在所選的11批飲片中，其含量最高可達0.27%，提示，在對砂仁飲片進行研究時，不僅要關注其揮發性成分，更應該關注作用與藥性存在顯著一致性的非揮發性成分，且除了對酚酸類和黃酮類這兩類成分的定量進行控制外，還需依據其特征圖譜的相似性，結合特征成分相對保留時間和相對峰面積的數據匹配的比較結果才可較全面的反應砂仁飲片的質量。

中藥的質與量和其所含有效化學成分的類型及存在量、組成比例等有關。本文在自然藥學觀相關理論的指導下[17-20]，基于藥物體系導向研究發現其有效物質基礎和所含的酚類及其特征指標性成分，建立了HPLC法同時測定砂仁飲片中5種酚類成分的含量測定方法及中藥藥物體系特征圖譜質量表征關聯分析方法，并以此對11批砂仁飲片進行了質量評價。基于基準參比飲片(批號5)進行質量關聯度分析比較，綜合評價砂仁飲片質量優良度。經分析可知批號11、1、4、2、8、10、6、7樣品質量較好，批號11、1、4、2、8、10樣品特征指標性成分含量總體較高，批號8、6、7、10、4、3樣品與基準參比飲片關聯性最高，本文研究的質量表征關聯分析方法綜合考量了砂仁應用有效性及質量關聯性，從而為砂仁的質量評價與篩選及其藥物質量的精準預期提供了依據。

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