骨化性氣管支氣管病一例

楊智超 周勇 劉影 古拉霞爾 張振興 哈斯鐵爾

骨化性氣管支氣管病(tracheobroncheopathia osteochondroplastica, TO)是指氣管、支氣管黏膜下有多發(fā)性骨質(zhì)或軟骨組織結(jié)節(jié)樣增生并突向管腔的良性氣道病變[1-2]，是一種極少見(jiàn)的主要累及呼吸系統(tǒng)大氣道的良性疾病。目前國(guó)內(nèi)對(duì)該疾病的報(bào)道較少，能夠確診的TO患者共79例(1991年至2016年)。在臨床上此病易與腫瘤或結(jié)核等疾病混淆，近期本院診斷1例，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

患者，女，44歲，因“右側(cè)胸部疼痛4個(gè)月余，伴咳嗽2周”就診。患者自訴4個(gè)月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)胸部疼痛(乳腺上方胸前及后背部)，呈針刺樣，持續(xù)性疼痛，夜間為著，吸氣、翻身、勞累時(shí)加重，休息后可緩解，伴有氣憋、全身乏力及肌肉酸痛，偶有咳嗽，痰不易咳出，咽癢，無(wú)咽痛，無(wú)發(fā)熱、盜汗，無(wú)咯血，2周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上述癥狀加重，就診于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)衛(wèi)生診所，診斷為“氣管-支氣管炎”，給以左氧氟沙星注射液靜點(diǎn)抗炎治療1周，上述癥狀緩解不明顯，后為求進(jìn)一步診療收住我科。病程中患者神志清，精神可，飲食可，睡眠欠佳，無(wú)夜間陣發(fā)性呼吸困難，無(wú)聞及刺激性氣味胸悶不適病史，無(wú)發(fā)熱、畏寒，無(wú)心慌，常有便秘，排尿正常，偶有雙下肢輕度水腫。體重近期未有明顯改變。既往有胃竇糜爛病史4年。入院后查體：體溫36.60 ℃，脈搏79次/min，呼吸19次/min，血壓107/74 mmHg，體質(zhì)量65.00 kg，發(fā)育正常，雙肺聽(tīng)診呼吸音略粗，左右肺未聞及干濕性啰音。心率為79次/min，節(jié)律整齊，心臟各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及額外心音和病理性雜音。(頭頸耳鼻喉、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征)。 輔助回報(bào)：呼吸系統(tǒng)功能檢查回報(bào)提示輕度阻塞性肺通氣功能障礙。血常規(guī)檢查提示白細(xì)胞6.9×109/L，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度:317.0 g/L，血小板:378×109/L，淋巴細(xì)胞百分比:41.3%。肺炎支原體血清學(xué)試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果提示陽(yáng)性。治療上初步給“布地奈德霧化混懸液2 mg”聯(lián)合“特布他林霧化液5 mg”霧化吸入2次/d，止咳化痰；“多索茶堿0.2 g”靜脈輸注2次/d，解除支氣管痙攣；“氨溴索注射液30 mg”靜脈輸注2次/d，化痰對(duì)癥等治療。后完善胸部平掃薄層CT回報(bào)提示兩肺紋理增多，氣管內(nèi)壁不光整、凹凸不平，主要位于前壁及側(cè)壁,并能觀察到不規(guī)則的斑點(diǎn)狀高密度影，見(jiàn)圖1，稍突入管腔，后壁(膜部)未見(jiàn)增厚及高密度影，見(jiàn)圖2。

圖1 CT氣管壁不光整，表面凹凸不平，并可見(jiàn)點(diǎn)狀高密度影(箭頭)

圖2 氣管膜部未見(jiàn)鈣化病灶(箭頭)

完善相關(guān)檢查后給予患者行支氣管鏡診療，鏡下所示：自聲門下氣管及左、右主支氣管的前壁及側(cè)壁內(nèi)可見(jiàn)散在不均勻分布的大小程度不等的乳白色結(jié)節(jié)，無(wú)蒂,突向管腔，有局部融合成片，病灶外觀呈“鐘乳石”形態(tài)改變，氣道黏膜蒼白，尚光滑，毛細(xì)血管透見(jiàn)，管腔稍窄，右肺上、中、下葉及左肺上、下葉遠(yuǎn)端支氣管開(kāi)口正常通暢，管腔均未受累，對(duì)右主支氣管病變部位實(shí)行活檢，發(fā)現(xiàn)病灶結(jié)節(jié)質(zhì)地較硬(不易鉗取)，活檢韌,出血不多，見(jiàn)圖3。

病理切片示：(右側(cè)主支氣管入口處)送檢為支氣管黏膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及可見(jiàn)軟骨組織，病變符合骨化性氣管支氣管病。 臨床確定診斷為：①骨化性氣管支氣管病；②支原體感染。給予“阿奇霉素”抗炎5 d并同時(shí)祛痰、平喘等對(duì)癥治療10 d后患者咳嗽、胸痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)出院。囑其出院后繼續(xù)使用“布地奈德福莫特羅粉吸入劑”1吸/次，2次/d。3月后呼吸科隨診。

討 論

1855 年 RoRitanky 首次在尸體病理解剖檢查中發(fā)現(xiàn)TO，1857 年 Wilks 通過(guò)顯微鏡的觀察初次對(duì)該疾病作出了組織學(xué)描述，1896 年VonSchroetter 通過(guò)喉鏡裝置首次在臨床診斷本病。此后該病報(bào)告逐漸增多。1964年Secrest等正式將本病定義為“骨化性氣管支氣管病”并獲得普遍認(rèn)同[3]。關(guān)于此種疾病的報(bào)道，國(guó)外相對(duì)較多，自1991年該病在國(guó)內(nèi)首例報(bào)道后，隨著呼吸支氣管鏡技術(shù)和醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，本病陸續(xù)在國(guó)內(nèi)得到報(bào)道。本病的病程比較漫長(zhǎng)，發(fā)病年齡多在50歲左右，青少年和兒童病例的報(bào)道，較為罕見(jiàn)[4]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道該病男女患病率無(wú)明顯差異[4]。

圖3 支氣管前壁、側(cè)壁彌漫性大小不等結(jié)節(jié)狀突起，部分融合，突向管腔，管腔輕度狹窄，后壁和遠(yuǎn)端支氣管正常；注：A：氣管；B：氣管下段；C：隆突；D：右肺基底段

目前TO的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。 考慮 TO是支氣管肺淀粉樣變的后期階段表現(xiàn)，主要根據(jù)是發(fā)現(xiàn)在局限型淀粉樣變中，有時(shí)可以觀察到骨化中心[5-6]。 但是，上述表現(xiàn)并不常見(jiàn)，且很多文獻(xiàn)和研究不贊成該觀念。此外，有報(bào)道機(jī)體內(nèi)部的內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的激素程度紊亂或鈣磷在體內(nèi)調(diào)節(jié)代謝的異常等與該病有相應(yīng)的關(guān)聯(lián)性[7]。 Jepsen 等[8]認(rèn)為長(zhǎng)期油煙和/或化學(xué)物質(zhì)接觸等慢性刺激或許是導(dǎo)致本病的一個(gè)重要因素。因?yàn)橛幸恍┕腔詺夤苤夤懿』颊哂虚L(zhǎng)時(shí)間的刺激性化學(xué)物質(zhì)接觸史，當(dāng)脫離相應(yīng)化學(xué)源一段時(shí)期后，癥狀都能得到好轉(zhuǎn)。 所以慢性氣道刺激在該病的產(chǎn)生、進(jìn)展中可能起到特定的效應(yīng)。目前認(rèn)為 TO 的發(fā)生機(jī)制可能是在上述幾種原因的協(xié)同聯(lián)合作用下，由氣管黏膜層中含有較多彈性纖維的固有層結(jié)締組織和黏膜下層的原始未分化結(jié)締組織以及多潛能胚胎細(xì)胞在化學(xué)物質(zhì)刺激或內(nèi)分泌激素異常或其他條件的作用下，經(jīng)過(guò)化生并逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檐浌羌?xì)胞和骨細(xì)胞乃至骨髓細(xì)胞，鈣質(zhì)聚積，繼而形成骨化。同時(shí)在骨性結(jié)節(jié)的形成發(fā)展過(guò)程中，骨形成蛋白 2(bone morphogenetic protein-2, BMP-2)的異常也可能起著重要的作用，并與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1協(xié)同促進(jìn)黏膜下結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)。此外，原發(fā)性黏膜鱗狀上皮出現(xiàn)軟骨和骨的化生也可能是發(fā)病的一種機(jī)制[9]。總之，其疾病發(fā)生可能的因素與長(zhǎng)期持續(xù)感染、氣道黏膜組織化生、化學(xué)物質(zhì)或物理(輻射等)刺激、先天因素、激素調(diào)節(jié)異常等有關(guān)。

TO的臨床癥狀沒(méi)有顯著特異性表現(xiàn)，其癥狀輕重主要與病變范圍和氣道狹窄程度有關(guān)。其中慢性咳嗽、咳痰為最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，部分患者表現(xiàn)為活動(dòng)后氣促、痰中帶血、反復(fù)呼吸道感染及發(fā)熱、聲嘶、咯血、胸痛等，少數(shù)患者無(wú)自覺(jué)癥狀，只是在行胸部 CT掃描、氣管插管或尸檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)。該病無(wú)家族傾向性，而這種非特異性癥狀也導(dǎo)致了本病不能得到及時(shí)明確的診斷[10-11]。本例患者主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性胸痛伴咳嗽，考慮主要為黏膜下結(jié)節(jié)樣增生病灶使氣道生理結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，同時(shí)黏膜上皮鱗狀化生使氣管黏膜纖毛清除能力消失，管壁逐漸變形僵硬，氣道出現(xiàn)狹窄，使氣道內(nèi)分泌物無(wú)法正常排出而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀。倘若病變累及支氣管開(kāi)口，使其管腔出現(xiàn)狹窄、引流不暢，臨床表現(xiàn)將反復(fù)發(fā)生阻塞性肺炎或肺不張。絕大多數(shù)患者在查體時(shí)無(wú)明顯體征，只有出現(xiàn)氣道明顯狹窄時(shí)雙肺聽(tīng)診才可聞及哮鳴音或干濕性啰音。鑒于這些臨床表現(xiàn)缺乏特異性，故容易在診斷上產(chǎn)生遺漏或錯(cuò)誤的診斷為哮喘或支氣管炎。所以，臨床上對(duì)原因不明的長(zhǎng)期咳嗽咳痰、反復(fù)呼吸道感染、活動(dòng)后喘息的患者應(yīng)考慮到該病的可能。

常規(guī)胸片對(duì)TO的診斷不敏銳，難以顯示病灶，僅在出現(xiàn)管腔狹窄或阻塞合并有肺部感染、肺不張等一些合并癥時(shí)才有參考價(jià)值。胸部CT 尤其是高分辨率 CT 對(duì)該病的初步診視而判斷具有重要意義。通常使用2 mm以下的薄層掃描顯現(xiàn)病灶比較清晰，典型表現(xiàn)為氣管及主支氣管前、側(cè)壁在縱膈窗視野下可觀察到突向氣道內(nèi)的散發(fā)或多發(fā)分布的斑點(diǎn)鈣化狀小結(jié)節(jié)影，絕大多數(shù)小結(jié)節(jié)直徑在1～3 mm，但也有些結(jié)節(jié)較大，達(dá)到 10 mm[12-13]。當(dāng)病灶出現(xiàn)在葉或段支氣管開(kāi)口處時(shí)，十分容易導(dǎo)致管腔狹窄，出現(xiàn)阻塞性肺炎、肺不張[14]。個(gè)別患者可累及喉部, 重癥融合型患者氣管膜部亦可受累，出現(xiàn)管壁塌陷，管腔縮窄。螺旋CT三維仿真重建技術(shù)是非侵入性輔助診斷T0比較良好的影像學(xué)模式。有報(bào)道使用仿真支氣管鏡技術(shù)能夠觀察到管腔內(nèi)不規(guī)則分布的病灶，可以清楚明顯地表示出病變的范圍和有無(wú)并發(fā)癥存在[15]。

支氣管鏡下表現(xiàn)具有特征性，是臨床上診斷并判定TO的“金標(biāo)準(zhǔn)”， 其圖像可以看見(jiàn)氣管、支氣管的前壁和側(cè)壁有散發(fā)或融合成片的白色或灰黃色結(jié)節(jié)朝向管腔內(nèi)突起，常無(wú)蒂，質(zhì)地較硬，不容易鉗取，典型的呈鵝卵石樣外觀，嚴(yán)重時(shí)管腔內(nèi)病灶可呈“鐘乳石”樣改變，管腔可變窄或不規(guī)則[16]。一般在氣管鏡下根據(jù)結(jié)節(jié)形態(tài)能夠劃分為三類：① 散在型(管腔黏膜上的多個(gè)病灶結(jié)節(jié)散在分布)；② 彌漫型(可見(jiàn)結(jié)節(jié)均勻分布在黏膜上)；③ 融合型(毗鄰的結(jié)節(jié)相互融合)。病變主要累及氣管中、下段和主支氣管的前、側(cè)壁，后壁(膜部)及聲門和聲門以上部位一般不受累。氣道黏膜可正常、充血水腫、菲薄毛細(xì)血管透見(jiàn)或呈灰白色。所以支氣管鏡下特征性的表現(xiàn)具有診斷意義。

TO患者肺功能表現(xiàn)多數(shù)在正常范圍，有些可呈現(xiàn)出阻塞性通氣障礙或存在氣道阻力增高，但彌散功能一般都正常。考慮到本病的病變性質(zhì)會(huì)不同程度的影響氣道阻力，故肺功能表現(xiàn)還尚需積累更多相應(yīng)病例后進(jìn)行分析總結(jié)。

病理分析可進(jìn)一步確定診斷TO。病理切片的典型鏡下表現(xiàn)可見(jiàn)病變組織內(nèi)有軟骨灶和/或骨化灶，有些骨化灶內(nèi)可見(jiàn)具有造血功能的骨髓組織[17-18]。黏膜組織可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等參與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，亦可觀察到柱狀上皮組織的鱗狀化生及異型增生。因?yàn)椴≡钯|(zhì)地較硬，不易鉗取，故適當(dāng)增加活檢組織可以提高診斷率，有報(bào)道使用鱷齒鉗取材可以顯著提高病理診斷率[19]。

TO主要鑒別診斷有：①氣管-支氣管淀粉樣變，臨床中以多個(gè)黏膜下結(jié)節(jié)狀病灶突向管腔內(nèi)最多見(jiàn)，其次是局灶性瘤塊樣結(jié)節(jié)，而彌漫浸潤(rùn)型最少見(jiàn)，可累及膜部，可繼發(fā)鈣化、骨化，一般不擴(kuò)展至支氣管壁外。病變常圍繞血管沉積，致使血管脆性增加并且收縮性減弱，故咯血頗為常見(jiàn)，特征性是病變組織行活檢經(jīng)剛果紅染色呈陽(yáng)性；②支氣管結(jié)石病：指在氣道內(nèi)存在類似砂石樣鈣化物質(zhì)，常來(lái)源于鈣化的淋巴結(jié)侵蝕支氣管并進(jìn)入支氣管腔內(nèi)，CT 有助于結(jié)石的顯示，氣管鏡下可顯示支氣管結(jié)石本身；③復(fù)發(fā)性多軟骨炎，是累及軟骨和其他全身結(jié)締組織的一種少見(jiàn)疾病，常伴有耳、鼻、眼、關(guān)節(jié)等器官受累癥狀，支氣管鏡下可見(jiàn)氣管及支氣管軟骨坍塌沉陷，氣道內(nèi)黏膜平滑無(wú)結(jié)節(jié)；④支氣管乳頭狀瘤，往往生長(zhǎng)在支氣管近端，氣管鏡下呈息肉樣腫物突向于管腔內(nèi)，有短蒂附著在支氣管壁上，肺外周者極罕見(jiàn)，鏡檢腫瘤由鱗狀化生的細(xì)胞乳頭狀增生所構(gòu)成；⑤支氣管內(nèi)膜結(jié)核，氣管鏡下可觀察到病變黏膜增生，纖維瘢痕性狹窄，管壁可有結(jié)節(jié)樣突起導(dǎo)致管腔粗糙、扭曲變形甚至出現(xiàn)僵直，膜部常受累及，影像學(xué)可有肺結(jié)核和肺門淋巴結(jié)腫大征象，病理為肉芽腫性炎；⑥氣管、支氣管軟骨鈣化，屬老年性生理鈣化，患者臨床表現(xiàn)不明顯，氣管軟骨環(huán)鈣化導(dǎo)致氣管壁彈性降低，支氣管鏡下無(wú)結(jié)節(jié)樣突起表現(xiàn)[20]。

目前對(duì)TO尚無(wú)特別有效的治療方案，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的治療指南，主要是對(duì)有癥狀患者進(jìn)行對(duì)癥支持治療。通常以抗感染、解痙、止咳、化痰等原則作為主要處理形式。長(zhǎng)期使用吸入性糖皮質(zhì)激素可降低氣道炎性反應(yīng)繼而逆轉(zhuǎn)氣管黏膜上皮細(xì)胞的化生，對(duì)早期 TO 患者的癥狀有一定的改善作用并可能具有良好的治療效果。但其使用劑量沒(méi)有制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并且遠(yuǎn)期治療效果尚不能確定[21]。倘若病變導(dǎo)致管腔嚴(yán)重狹窄或?qū)覍页霈F(xiàn)阻塞性肺炎可選擇支氣管鏡下介入治療，如冷凍、氬氣刀、激光氣化、放射、氣道支架植入、鏡下摘除結(jié)節(jié)等治療[22]。Jabbardarjani等[2]對(duì) 10 例TO 患者采用激光氣化治療并對(duì)其隨訪6～72個(gè)月，觀察到患者的臨床癥狀和肺功能均有顯著改善，但樣本量較小。因此有必要作多中心的大規(guī)模研究來(lái)進(jìn)一步完善和評(píng)估每種診療手段對(duì)TO的作用。此外，防止吸入化學(xué)性煙霧、粉塵、油煙等刺激性氣體，對(duì)該病的預(yù)防以及延緩疾病進(jìn)展可能會(huì)有療效。

TO 是一種良性病變，病程較長(zhǎng),但預(yù)后較好，目前尚無(wú)報(bào)告本病直接導(dǎo)致死亡的事件。該病無(wú)典型的臨床癥狀和體征，其診斷主要依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)、支氣管鏡下觀察到的特征性的圖像和組織病理學(xué)診斷。尤其是在判讀胸部 CT 時(shí)要注意氣管內(nèi)有無(wú)斑點(diǎn)鈣化狀突起影像，這對(duì)進(jìn)一步行支氣管鏡檢查具有重要提示作用。由于本病癥狀不典型，易被漏診、誤診，故臨床醫(yī)師需提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

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