波生坦聯(lián)合他達拉非治療肺動脈高壓的療效分析

張向榮 梁培強 張峰 張建立 姜鵬

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一類以血管內(nèi)皮細胞功能障礙、血管重塑、肺血管阻力異常增高為特點的疾病，可逐漸進展最終導致右心衰竭，甚至死亡[1]。肺動脈高壓的發(fā)病機制復雜，主要包括內(nèi)皮素、一氧化氮、前列環(huán)素等途徑[2]，上述途徑共同作用，從而影響肺血管舒張，促進血管重塑，導致肺血管阻力增加。目前國內(nèi)對于肺動脈高壓的治療主要是針對上述某一種途徑，一般認為重度PAH單一用藥病情無明顯改善、持續(xù)惡化或者加量過程中出現(xiàn)不良反應時可考慮聯(lián)合用藥。在疾病進展過程中，三條通路共同參與，所以針對多條通路的聯(lián)合用藥可能會有較好的療效[1，3-5]。但目前國內(nèi)支持聯(lián)合用藥的證據(jù)主要來源于臨床經(jīng)驗及專家共識，而臨床實驗數(shù)據(jù)較為缺乏。本研究在回顧性臨床數(shù)據(jù)分析中，探討了內(nèi)皮素-1受體拮抗劑波生坦聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑他達拉非治療肺動脈高壓的臨床療效。

資料與方法

一、一般資料

收集2012年6月至2017年4月期間就診于新疆軍區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科的肺動脈高壓患者26例，患者中男性10例，女性16例，平均年齡(43.27±13.93)歲。其中2例為結締組織病相關性肺動脈高壓(connective tissue disease associated pulmonary hypertension, PAH-CTD)，14例為先天性心臟病相關性肺動脈高壓(congenital heart disease associated pulmonary hypertension, PAH-CHD)，其余10名例為特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary hypertension, IPAH)。納入標準：所有患者均符合2015 年《ESC/ERS 肺動脈高壓診斷與治療指南》中肺動脈高壓的診斷標準：在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導管測得的肺動脈平均壓(mPAP)≥ 25 mmHg，且肺小動脈楔壓(pulmonary arteriole wedge pressure, PCWP)≤15 mmHg；并除外左心疾病相關肺動脈高壓、肺部疾病和/或低氧相關肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)及不明機制和/或多種機制引起的肺動脈高壓。并且所有患者的WHO功能分級均為Ⅲ-Ⅳ級。排除標準：①動脈性肺動脈高壓之外的其他PH患者；②合并肺栓塞、肺癌、肺結核或其他嚴重的肺部疾病者；③合并有嚴重的心腦血管疾病或肝腎疾病者；④合并影響運動功能的其他疾病的患者；⑤有6 min步行試驗(6MWD)禁忌癥的患者(絕對禁忌癥包括1個月內(nèi)有不穩(wěn)定性心絞痛或心肌梗死。相對禁忌證包括靜息狀態(tài)心率超過120次/min，收縮壓超過180 mmHg，舒張壓超過100 mmHg)[4]；⑥對波生坦或他達拉非藥物過敏或者有應用禁忌癥的患者。

二、治療方法

所有符合入組標準的患者均給予基礎治療，包括吸氧，抗凝、利尿、鈣通道阻滯劑等藥物進行治療，在此基礎上給予聯(lián)合口服波生坦+他達拉非靶向藥物治療。波生坦劑量方案：前4周口服62.5 mg/次、2次/d，無嚴重不良反應的患者，第5周劑量增至125 mg/次、2次/d；他達拉非劑量方案：口服10 mg/次、1次/d。

三、觀察指標

觀察治療前后各項指標的變化，主要評價指標包括：WHO肺動脈高壓功能分級(WHO FC)、6MWD和Borg呼吸困難評分、超聲心動圖檢查評價的血流動力學指標[肺動脈收縮壓(PASP)、右心房面積、右室流出道、心包積液]以及NT-pro-BNP、血尿酸、總膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等理化指標。

四、統(tǒng)計學方法

結 果

一、治療前后患者WHO肺動脈高壓功能分級(WHO FC)

接受波生坦+他達拉非聯(lián)合治療前，26例患者的WHO功能分級為Ⅳ級8例(30.8%)、Ⅲ級18例(69.2%)；兩藥聯(lián)合治療3個月后，患者WHO功能分級為Ⅳ級1例(3.8%)、Ⅲ級6例(23.1%)、Ⅱ級15例(57.7%)、Ⅰ級4例(15.4%)，相比基線水平明顯改善(P<0.05)。治療前后WHO功能分級的變化，見表1。

二、治療前后患者各項指標的比較

經(jīng)過兩藥聯(lián)合治療3個月后，26例患者的各項指標都較治療前有變化，見表1。

表1 治療前后各項指標的比較

注：aP<0.05，bP<0.01，與治療前相比；c用中位數(shù)及四分位數(shù)表示

1. 6MWD及Borg呼吸困難評分的比較: 兩藥聯(lián)合治療3個月后，患者6MWD相比基線水平顯著增加，Borg呼吸困難評分相比基線水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2. 血生化指標變化: 兩藥聯(lián)合治療3個月后，患者NT-pro-BNP、血尿酸、總膽紅素指標相比基線水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

3. 超聲心動圖評估指標: 兩藥聯(lián)合治療3個月后，患者三尖瓣反流速度估測的肺動脈收縮壓相比基線水平明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且伴有心包積液的患者相比基線明顯減少(P<0.05)；而右心房面積、右室流出道與基線相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

4. 治療后患者的不良反應情況: 兩藥聯(lián)合治療3個月后，26例患者中1例(3.8%)出現(xiàn)頭痛、頭暈，可耐受，未予特殊處理；2例(7.7%)出現(xiàn)面部潮紅，可自行緩解；1例(3.8%)出現(xiàn)惡心、嘔吐，停藥后恢復，再次服藥未再出現(xiàn)；3例(11.5%)在治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2例(7.7%)，谷草轉(zhuǎn)氨酶升高1例(3.8%)，經(jīng)保肝治療后恢復正常水平。上述不良反應均為一過性，無患者因不能耐受不良反應而改變治療方案。經(jīng)兩藥聯(lián)合治療3個月，治療前后肝功能未發(fā)生明顯變化。

14例先天性心臟病相關性肺動脈高壓患者，其中左向右分流的患者3例，雙向分流的患者11例，右向左分流的患者0例，由于各組樣本量較小且分布不均，為防止研究結果的偏倚，所以未對此類患者進行分層分析及討論。

討 論

肺動脈高壓是一類可對生命造成威脅的疾病，肺動脈高壓一旦形成，患者的生存預后差，死亡率高。據(jù)相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，肺動脈高壓患者的中位生存時間為3.6年(四分位數(shù)1.4～7.4年)，5年生存率大約為50%，如果不給予有效的救治，平均生存時間僅有3年[6]。因此，尋找合理、有效的治療一直是近年臨床關注的熱點話題。隨著對肺動脈高壓的病理生理機制及臨床診斷治療研究的逐漸深入，近年來針對肺動脈高壓發(fā)病機制(抗增殖、改善內(nèi)皮功能)的靶向藥物治療取得重要突破，尤其是內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑對于肺動脈高壓的治療，且有較多隨機對照研究證實此兩類靶向藥物對肺動脈高壓有較好的療效[7-9]。

波生坦是非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，可同時阻斷和抑制內(nèi)皮素-1與ETA受體和ETB受體的結合，有效減低內(nèi)源性血管收縮，擴張肺小動脈，降低肺血管阻力，從而達到治療肺動脈高壓的目的[10-11]。他達拉非是一種口服、強大、長效、可逆的磷酸二酯酶-5抑制劑，可以顯著增加一氧化氮水平和擴張肺血管，從而起到治療作用[12]。波生坦與他達拉非對肺動脈高壓的治療針對的是肺動脈高壓形成的兩條不同的途徑，兩藥聯(lián)合治療PAH可能會產(chǎn)生較好的效果。國外有相關研究顯示，起始聯(lián)合治療可有效改善肺動脈高壓患者的WHO功能分級、延長6 min步行距離、改善血流動力學參數(shù)，尤其是對于心功能Ⅲ-Ⅳ級的患者效果更為顯著；有研究指出，與西地那非聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑治療組相比，他達拉非聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑治療組的患者的血流動力學參數(shù)改變更明顯[13]。本研究中，經(jīng)波生坦聯(lián)合他達拉非治療3個月后，患者的WHO功能分級較前改善，6MWD較前延長，Borg呼吸困難評分、心臟超聲估測的肺動脈壓力均較前降低，此結果與國外有關內(nèi)皮素-1受體拮抗劑聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑治療PAH的實驗數(shù)據(jù)相符[14-15]。在本研究中，經(jīng)波生坦聯(lián)合他達拉非治療3個月后，大部分患者的WHO功能分級可控制在Ⅰ-Ⅱ級，此結果符合肺動脈高壓的治療目標[16]。

右心室衰竭是PAH患者最主要的死亡原因，血漿BNP/NT-pro-BNP水平反映了右心室功能受損的嚴重程度，目前有多項研究顯示NT-pro-BNP與右心導管測定的血流動力學指標包括mPAP、PVR等具有良好的相關性[17-18]，血漿NT-pro-BNP的升高會增加死亡及肺移植的風險，提示預后差[19]。血尿酸(SUA)是體內(nèi)嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，主要在肝臟中產(chǎn)生，經(jīng)腎臟排泄，是缺血的周圍組織氧化代謝受損的指標[20-25]。有研究表明血尿酸水平與肺動脈高壓的嚴重程度呈正相關，與心室功能呈負相關[26]。心臟功能衰竭時，一方面心輸出量受限 ，導致交感神經(jīng)興奮或周圍局部組織的缺血，從而加重肝、腎等器官的損害；另一方面，肝臟淤血導致肝靜脈壓力增高壓迫膽道，導致膽道阻塞，膽紅素排出減少，臨床上表現(xiàn)為膽紅素水平的升高。此外有文獻報道，肝功能可以間接反映心力衰竭的狀態(tài)，可通過肝生化中膽紅素水平預測肺動脈高壓患者的預后[27]。本研究中，兩藥聯(lián)合治療3月時，患者的NT-pro-BNP、血尿酸、總膽紅素水平均較基線有所好轉(zhuǎn)，考慮波生坦+他達拉非治療可能會改善肺動脈高壓患者的預后。

超聲心動圖在PAH患者的隨訪中起到重要作用，可為PAH患者的預后作以評價。一項多中心的研究發(fā)現(xiàn)，心包積液、右心房大小、偏心指數(shù)可有效預測PAH患者死亡或肺移植，心包積液的存在和右房的擴大均提示預后差，其中心包積液是最有效的預測死亡的指標[28]。此外，還有研究顯示，右房大小與無心肺移植的生存時間顯著相關，并指出右房大小是肺移植和死亡的獨立危險因素[29-30]。本研究中，治療前后總體心包積液發(fā)生率下降，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；考慮兩藥聯(lián)合可能會對PAH患者的預后有所改善。然而，本研究中治療前后患者的右房面積和右室流出道未見明顯改善，考慮與入選患者中存在較大比例的先天性心臟病相關性肺動脈高壓患者相關，此類患者存在不同分流情況，如右向左分流、雙向分流及左向右分流等。長時間的左向右的分流導致右房擴大、右室流出道增寬，短期治療似乎并不能對其改善有明顯效果，可能需要較長時間的觀察與隨訪。

本研究分析了26 例肺動脈高壓患者口服波生坦+他達拉非治療前后血流動力學、活動耐力、尿酸、總膽紅素等各項指標的變化，此兩藥聯(lián)用可以降低肺動脈壓力，改善患者功能分級，提高運動耐力，兩藥聯(lián)用可能會改善肺動脈高壓患者的預后，且用藥相對安全。本研究存在以下的局限性：第一，本研究為單中心、無對照的回顧性臨床數(shù)據(jù)分析，研究結果的證據(jù)等級有限。第二，本研究觀察時間相對較短，無法提供兩藥聯(lián)用的長期療效及患者的生存預后的臨床證據(jù)。第三，本研究納入一定比例先心病相關性肺動脈高壓患者，但因雙向分流的患者所占比例較大，為防止研究結果的偏倚，所以并未對此類患者進行分層分析及討論，對于此兩藥聯(lián)用對左向右分流及右向左分流的患者的療效尚不能明確。波生坦聯(lián)合他達拉非治療肺動脈高壓的長期療效，仍有待進一步證實。

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