中重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清不規(guī)則趨化因子fractalkine的變化及意義

闞海峰

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleepapnea-hypopnea syndrome, OSAHS) 是指睡眠過(guò)程中反復(fù)呼吸暫停及呼吸表淺，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥，引起多器官、多系統(tǒng)損害，已引起人們廣泛關(guān)注[1]。不規(guī)則趨化因子(fractalkine，F(xiàn)KN，CX3CL1)是趨化因子CX3C家族的唯一成員，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。近年來(lái)研究表明， FKN與肺部感染性疾病、肺動(dòng)脈高壓(pulmonary artery hypertension, PAH)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、支氣管哮喘及肺癌等肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[2]，與OSAHS關(guān)系如何，目前國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究少之又少，我們擬通過(guò)檢測(cè)OSAHS患者血清FKN的含量，探討FKN在OSAHS中的臨床意義。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2014年6月至2015年6月期間在我院門(mén)診和住院確診為中重度OSAHS[1]的患者34例(睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)AHI≥15次/h)為OSAHS組，其中男26例， 女8例，年齡25～63歲，平均(42.1±9.4)歲。同時(shí)選取同期門(mén)診及住院行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)檢查排除OSAHS的患者30例(AHI<5次/h)為對(duì)照組，男22例， 女8例，年齡24～52歲，平均(39.3±8.5)歲。所有入選者均經(jīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史及各種檢查排除阻塞性或限制性肺疾病、冠心病、各種類(lèi)型心肌病、腎功能不全、內(nèi)分泌代謝疾病、神經(jīng)肌肉疾病等。所有入選者均簽知情同意書(shū)。

二、研究方法

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)：采用德國(guó)萬(wàn)曼公司的SOMNOcheck2型多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀。所有受試者均接受一整夜至少7 h PSG監(jiān)測(cè)，記錄AHI、最低血氧飽和度(lowest oxygen saturation, LSaO2)、平均血氧飽和度(mean oxygen saturation, MSaO2)。

FKN的測(cè)定：所有受試對(duì)象均過(guò)夜禁食12 h，于PSG監(jiān)測(cè)的次晨06:15到07:00之間抽取空腹肘靜脈血3 ml，室溫自然凝固20 min，以離心半徑8 cm，3 000 r/min，離心20 min，收集上清后保存于-70 ℃冰箱待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫分析(enzyme-linked immuno assay, ELISA)法批量測(cè)定血清FKN水平(試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有計(jì)量數(shù)據(jù)均以表示。符合正態(tài)分布時(shí)直接采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布時(shí)采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布時(shí)采用Pearson相關(guān)性分析，不符合正態(tài)分布時(shí)采用spearman相關(guān)性分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、OSAHS組與對(duì)照組一般資料比較

兩組年齡、BMI等一般臨床資料之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為1.24,1.10，P>0.05)。兩組性別經(jīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 0.08，P>0.05)。兩組最低血氧飽和度及平均血氧飽和度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-10.4，-8.2，P<0.05)。因中重度OSAHS患者組AHI資料呈非正態(tài)分布，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，兩組AHI之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z值為-6.683，P<0.05)，見(jiàn)表1。

二、OSAHS組與對(duì)照組血清FKN的比較

OSAHS組與對(duì)照組血清FKN水平比較有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值為7.97，P<0.05，見(jiàn)圖1)。

圖1 OSAHS患者組與對(duì)照組血清FKN比較

表1 OSAHS組與對(duì)照組一般資料比較

三、OSAHS組患者血清FKN與AHI、LSaO2及MSaO2的相關(guān)性分析

1. 中重度OSAHS患者血清FKN水平與AHI成正相關(guān)，spearman相關(guān)系數(shù)r=0.638，P<0.05，見(jiàn)圖2。

圖2 中重度OSAHS患者血清FKN與AHI的相關(guān)性

2. 中重度OSAHS患者血清FKN水平與最低血氧飽和度成負(fù)相關(guān)，Pearson相關(guān)系數(shù)r=-0.538，P<0.05，見(jiàn)圖3。

圖3 中重度OSAHS患者血清FKN與最低血氧飽和度的相關(guān)性

3. 中重度OSAHS患者血清FKN水平與平均血氧飽和度成負(fù)相關(guān)，Pearson相關(guān)系數(shù)r=-0.566，P<0.05，見(jiàn)圖4。

討 論

不規(guī)則趨化因子(Fractalkine，F(xiàn)KN，CX3CL)是1997年由Bazan等[3]在用趨化因子的基因探針檢索表達(dá)序列標(biāo)簽數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)發(fā)現(xiàn)的，是趨化因子CX3C家族的唯一成員。人的FKN基因定位在染色體16q13[4]。它有兩種存在形式，分別為膜結(jié)合型和分泌型，以膜結(jié)合型多見(jiàn)，具有黏附和趨化雙重作用[5]。已有的研究證明FKN參與了多種肺部疾病的發(fā)生發(fā)展。FKN可促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，加速PAH形成[6]。在哮喘患者中，F(xiàn)KN也呈升高趨勢(shì)[2]。在COPD患者中，F(xiàn)KN被發(fā)現(xiàn)表達(dá)上調(diào)[7]。而且，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FKN與急性肺損傷密切相關(guān)[8]。

圖4 中重度OSAHS患者血清FKN水平與平均血氧飽和度的相關(guān)性

本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者血清FKN水平較BMI相仿的正常人群明顯升高，且OASHS患者的血清FKN水平與AHI呈正相關(guān)，與最低血氧飽和度及平均血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)，也就是說(shuō)OSAHS嚴(yán)重程度越重，血清FKN水平越高。這與Wang等[9]的研究結(jié)果相一致。我們推測(cè)可能的機(jī)制有：①間歇低氧及再氧合：OSAHS患者睡眠過(guò)程中出現(xiàn)的持續(xù)間歇低氧和再氧合可以直接激活各種炎癥通路，促進(jìn)下游炎癥因子、趨化因子和黏附分子的表達(dá)。而炎癥因子與趨化因子之間又存在相互作用。FKN促進(jìn)單核細(xì)胞分泌TNF-α，TNF-α作用于內(nèi)皮細(xì)胞使FKN表達(dá)增加，二者在炎癥反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中密切相連[10]。有研究表明，人氣道平滑肌細(xì)胞在炎癥的刺激下不斷產(chǎn)生FKN，而FKN又進(jìn)一步刺激炎癥反應(yīng)，兩者相互作用，促進(jìn)炎癥不斷強(qiáng)化，并加快肺部炎性疾病的發(fā)生發(fā)展[11]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，慢性低氧可刺激肺內(nèi)FKN的信使RNA表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)肺內(nèi)FKN的分泌與合成增多[12-13]；②血管內(nèi)皮功能損害：OSAHS患者的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)可引起內(nèi)皮功能失調(diào)，自由基生成增多，血管通透性增加，平滑肌細(xì)胞增殖。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可過(guò)度表達(dá)FKN[14]；③睡眠結(jié)構(gòu)紊亂：OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可引起許多炎性細(xì)胞因子如TNF-α、γ-干擾素、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生，這些炎癥因子可在內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞進(jìn)一步誘導(dǎo)表達(dá)趨化因子[15]。

綜上所述，OSAHS患者血清FKN水平與OSAHS相關(guān)，OSAHS病情越重，血清FKN水平越高。當(dāng)然，本研究樣本量偏小，男性比例多，且缺少高齡患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。而且目前FKN水平與OSAHS之間的密切關(guān)系的具體機(jī)制尚未完全明確，仍然期待更多的研究來(lái)揭示。

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