老年2型糖尿病患者應用二甲雙胍的療效及安全性分析

王艷妮，段建芳，彭燕，徐先橘，王曉明，蘇慧

(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院老年病科，西安 710032)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)在老年人群中的發(fā)病率在逐年增高，統(tǒng)計資料顯示我國老年人的T2DM發(fā)病率達22.86%[1]。老年糖尿病患者的降糖方案多以胰島素為主，部分患者的胰島素用量>0.8 U/kg，但血糖控制仍不達標并且偶爾出現(xiàn)低血糖。二甲雙胍(metformin)是T2DM患者的治療基石，美國糖尿病協(xié)會推薦其為一線用藥[2]。然而臨床醫(yī)師對二甲雙胍的認識存在諸多誤區(qū)，用于老年人群的概率也很低，本研究通過評估老年T2DM患者的腎功能后，在使用胰島素治療的基礎上加用二甲雙胍，觀察其療效及安全性，從而為患者使用二甲雙胍提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象

入選2016年3月至2017年3月西京醫(yī)院老年病科的T2DM老年患者52例，其中男性38例，女性14例，年齡75～89歲，隨機數(shù)字表法分為二甲雙胍組和對照組，每組26例。糖尿病的診斷符合世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)1999年標準[3]。納入標準：(1)糖尿病病程>6個月；(2)入院前3個月未更換降糖藥物；(3)就診時糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)≥8%；(4)24 h胰島素劑量和體質量比值≥1∶1；(5)估算腎小球濾過率(eatimated glomerular filtration rate，eGFR)>40 ml/(min·1.73 m2)；(6)無胰腺炎或胰腺切除史；(7)無惡性腫瘤史；(8)簽署知情同意書。排除標準：(1)對胰島素和二甲雙胍過敏者；(2)伴有糖尿病急癥如糖尿病酮癥酸中毒、高滲綜合征、糖尿病乳酸性酸中毒者；(3)嚴重感染及重度心、肝、腎功能不全者；(4)治療期間需服用糖皮質激素以及合并甲亢、庫欣綜合征等影響糖代謝的患者。

1.2方法

患者均進行糖尿病健康教育、飲食指導及運動鍛煉等。對照組應用胰島素治療方案，根據(jù)血糖水平調整胰島素劑量，每天睡前皮下注射地特胰島素(丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20090100)，三餐前皮下注射門冬胰島素(丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20100124)。二甲雙胍組患者在胰島素治療方案基礎上加服二甲雙胍片(上海施貴寶公司，國藥準字H22023654)500 mg，3次/d，餐后立刻服用。持續(xù)用藥3個月后比較兩組患者血糖指標。

1.3觀察指標

所有實驗室化驗指標均為患者空腹12 h后晨起抽取靜脈血所得，采用酶法檢測(全自動生化分析儀)血生化指標，離子交換高效液相色譜法測定HbA1c。比較兩組患者用藥前后空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2小時血糖(postprandial 2-hour blood glucose,2h-PBG)、HbA1c、甘油三酯(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine amino transferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate amino transferase,AST)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、胱抑素C(Cystatin C, Cys C)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)以及低血糖等不良反應。根據(jù)慢性腎臟疾病流行病學協(xié)作組(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)[4]公式計算eGFR，女性：SCr≤62 μmol/L時，eGFR=144×(SCr/88.4/0.7)-0.329×0.993年齡；SCr>62 μmol/L時，eGFR=144×(SCr/88.4/0.7)-1.209×0.993年齡；男性：SCr≤80 μmol/L時，eGFR=144×(SCr/88.4/0.9)-0.411×0.993年齡；SCr>80 μmol/L時，eGFR=144×(SCr/88.4/0.9)-1.209×0.993年齡。

動態(tài)血糖監(jiān)測由專業(yè)技師將持續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system,CGMS)置于受試者腹部皮下，每天至少輸入4次指尖血糖進行校正，同時輸入進餐、運動、胰島素注射、低血糖反應等事件。記錄器每5 min將記錄的平均值存儲1次，每天可收集288個血糖值，連續(xù)監(jiān)測72 h。采用CGMS報告管理系統(tǒng)V 3.0進行數(shù)據(jù)分析，計算血糖波動指標，包括血糖標準差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、最大血糖波動幅度(largest amplitude of glycemic excursions，LAGE)、平均餐后血糖波動幅度(mean postprandial plasma of glycemic excursions，MPPGE)、及低血糖發(fā)生率(血糖≤3.9 mmol/L的時間百分比≥12%記為低血糖)。

1.4統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡、男女比例、糖尿病病程、吸煙史、高血壓史等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。

2.2兩組患者治療前后生化指標比較

治療前兩組患者各項生化指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。相比治療前，治療后兩組患者的TG、LDL-C HDL-C、ALT、AST、CRE、Cys C、BUN、eGFR等水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，二甲雙胍組和對照組患者各項指標差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表2)。

2.3兩組患者治療前后血糖指標比較

治療前兩組患者各項血糖指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。相比治療前，治療12周后兩組患者的FBG和2h-PBG均顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組患者的24 h胰島素用量、HbA1c、SDBG、MAGE、LAGE、MPPGE水平較治療前無顯著變化(P>0.05)，二甲雙胍組患者HbA1c、SDBG、MAGE、LAGE、MPPGE水平顯著降低，24 h胰島素用量顯著減少，并且明顯低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療期間兩組共發(fā)生6例7次低血糖事件，均為癥狀性低血糖，經(jīng)進食后緩解，無嚴重低血糖事件發(fā)生。二甲雙胍組低血糖發(fā)生率較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義[7.69%(2/26)vs19.23%(5/26)，χ2=6.892；P<0.05]，具體見表3。

3 討 論

T2DM是一種慢性進展性代謝疾病，隨著病程延長，胰島素抵抗加重和胰島B細胞功能受損并存， 從而導致胰島素分泌不足。口服降糖藥物失效后，補充胰島素是多數(shù)老年糖尿病患者的選擇。然而，許多糖尿病患者在補充胰島素的同時停服口服降糖藥， 如二甲雙胍。二甲雙胍的作用機制主要是減少肝糖輸出，改善胰島素抵抗和減少小腸內葡萄糖吸收從而降低血糖水平。近年研究結果表明二甲雙胍還具有其他作用[5]，如二甲雙胍可激活AMP激活的蛋白激酶(AMP activated protein kinase, AMPK)通路，除影響代謝外，還抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[6]。二甲雙胍聯(lián)合胰島素還可進一步降低HbA1c，減少胰島素用量、體質量和低血糖風險[7，8]。2016年美國糖尿病學會(American Diabetes Association,ADA)糖尿病指南指出[9]，二甲雙胍用于eGFR在30～45 ml/(min·1.73 m2)范圍的患者依然安全。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者治療前后生化指標比較

TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; ALT: alanine amino transferase; AST: aspartate amino transferase; SCr: serum creatinine; BUN: blood urea nitrogen; Cys C: Cystatin C; eGFR: eatimated glomerular filtration rate

表3 兩組患者治療前后血糖指標比較

FBG: fasting blood glucose; 2h-FBG: postprandial 2-hour blood glucose; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; SDBG: standard deviation of blood glucose; MAGE: mean amplitude of glycemic excursions; LAGE: largest amplitude of glycemic excursions; MPPGE: mean postprandial plasma of glycemic excursions. Compared with before treatment,*P<0.05； compared with control group,#P<0.05

然而，在臨床中二甲雙胍用于老年患者的概率非常低，主要是由于很多老年患者及其家屬，甚至部分醫(yī)師，擔心二甲雙胍導致肝腎損害。本研究對eGFR>40 ml/(min·1.73 m2)的老年T2DM患者在胰島素治療的基礎上加用二甲雙胍，12周的治療結果顯示，與用藥前相比較，二甲雙胍組患者肝腎功能較前無顯著變化，提示應用二甲雙胍具有很好的安全性。

近年研究結果表明二甲雙胍可降低T2DM患者的TG、LDL-C和TC水平，而對HDL-C水平的改變不明顯，同時二甲雙胍除降糖外還能改善脂肪的合成和代謝能力[10，11]。本研究結果表明治療12周后二甲雙胍組患者血TG、HDL-C、LDL-C水平較前無明顯變化，這可能與老年人血脂基礎水平較低有關。

T2DM患者的血糖監(jiān)測指標中最直觀的是HbA1c。HbA1c反映的是近2～3個月血糖的平均水平。UKPDS研究[12]結果表明HbA1c降低會使糖尿病患者心肌梗死乃至死亡率下降，但是ACCORD研究[13]結果表明過于嚴格地控制已患心血管疾病或具有心血管危險因素T2DM患者的血糖，反而會顯著增加患者死亡風險，提示糖尿病并發(fā)癥不僅與血糖平均水平有關，而且還與血糖波動性存在相關性。目前評估血糖波動的指標主要有SDBG、MAGE、LAGE及MPPGE。其中MAGE被認為是評估血糖波動的“金標準”，能夠真正反映血糖波動的程度而不是離散特征，其變化不依賴血糖變化的整體水平。本研究結果顯示，與治療前比較，胰島素治療基礎上加用二甲雙胍可顯著降低血糖波動，使血糖水平更加平穩(wěn)，從而避免嚴重低血糖事件，有益于心血管保護。

綜上所述，老年T2DM患者在使用胰島素降糖效果不佳時，重新啟用二甲雙胍能夠有效、平穩(wěn)地控制血糖，且在指南允許使用二甲雙胍的eGFR范圍內使用，具有較好的腎臟安全性，同時無低血糖以及乳酸酸中毒等不良事件發(fā)生，值得臨床應用和推廣。

[1] Xu Y, Wang L, He J,etal. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. JAMA, 2013, 310(9): 948-959. DOI: 10.1001/jama.2013.168118.

[2] Liu C, Wu D, Zheng X,etal. Efficacy and safety of metformin for patients with type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis[J].Diabetes Technol Ther, 2015, 17(2): 142-148. DOI: 10.108 9/dia.2014.0190.

[3] 葉任高, 陸再英. 內科學(第6 版)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2007, 797.

Ye RG, Lu ZY.Internal Medicine(6th Ed)[M]. Beijing: People’s Medical Publishing House,2007, 797.

[4] Levey AS, Stevens LA. Estimating GFR using the CKD Epide-miology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions[J]. Am J Kidney Dis, 2010, 55(4): 622-627. DOI: 10.1053/j.ajkd. 2010.02.337.

[5] Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS,etal.The antidiabetic drug metformin activates the AMP-activated protein kinase cascadeviaan adenine nucleotide-independent mechanism[J]. Diabetes, 2002, 51(8): 2420-2425.

[6] Luo Z, Saha AK, Xiang X,etal. AMPK, the metabolic syndrome and cancer[J]. Trends Pharmacol Sci, 2005, 26(2): 69-76. DOI: 10.1016/j.tips.2004.12.011.

[7] Hemmingsen B, Christensen LL, Wetterslev J,etal. Comparison of metformin and insulinversusinsulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta-analyses and trial sequential analyses[J].BMJ, 2012, 344: e1771. DOI: 10.1136/bmj.e1771.

[8] Kooy A, de Jager J, Lehert P,etal. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Arch Intern Med, 2009, 169(6): 616-625. DOI:10.1001/archinternmed.2009.20.

[9] American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2016[J].Diabetas Care, 2016, 39 (Suppl 1): S4-S5.

[10] Ma J, Liu LY, Wu PH,etal. Comparison of metformin and repaglinide monotherapy in the treatment of new onset type 2 diabetes mellitus in China[J]. J Diabetes Res, 2014, 2014: 294017. DOI: 10.1155/2014/294017.

[11] Wang H, Ni Y, Yang S,etal. The effects of gliclazide, metformin, and acarbose on body composition in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J]. Curr Ther Res Clin Exp, 2013,75: 88-92. DOI: 10.1016/j.curtheres.2013.10.002.

[12] Stratton IM, Adler AI, Neil HA,etal. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study[J]. BMJ, 2000, 321 (7258): 405-412.

[13] Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME,etal. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2545-2559. DOI:10.1056/NEJMoa0802743.