上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性現(xiàn)狀分析及監(jiān)管建議

李建平+付秋雁

摘 要 目的：對在上海市GMP（2010年修訂）認(rèn)證和跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)據(jù)可靠性缺陷進(jìn)行匯總分析，并提出監(jiān)管建議。方法：對在2015年12月以來進(jìn)行的43家次（40家企業(yè)）GMP認(rèn)證和跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性方面存在的缺陷進(jìn)行歸類分析，其中嚴(yán)重缺陷4項(xiàng)、主要缺陷10項(xiàng)、一般缺陷13項(xiàng)。結(jié)果與結(jié)論：多家藥品生產(chǎn)企業(yè)對GMP及其附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》中有關(guān)數(shù)據(jù)可靠性方面的條款落實(shí)不到位，執(zhí)行有差距。企業(yè)應(yīng)盡快完善質(zhì)量管理體系，監(jiān)管部門應(yīng)加大監(jiān)管力度，從而使之達(dá)到生產(chǎn)安全、有效的藥品和控制潛在風(fēng)險(xiǎn)的目標(biāo)。

關(guān)鍵詞 GMP 數(shù)據(jù)可靠性 監(jiān)管建議

中圖分類號：R951 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2018）03-0010-04

Analysis of current status of data integrity of pharmaceutical enterprises in Shanghai and its supervision suggestion

LI Jianping*， FU Qiuyan

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Objective： The defects of data reliability found during GMP （revised in 2010） certification and inspection conducted in Shanghai pharmaceutical enterprises were summarized and analyzed， and furthermore some supervision strategies were suggested. Methods： These defects were classified and analyzed and 4 critical defects， 10 major defects and 13 minor defects existed in forty enterprises were found. Results & Conclusion： The provisions written in GMP 2010 and annex of Computerized System about data integrity were inadequately implemented in many pharmaceutical enterprises. Enterprises should improve their quality management system as soon as possible and nation regulation authorities should strengthen their supervision efforts so that the objective of safe and effective drug manufacturing and the control of potential risk can be achieved.

KEY WORDS GMP； data integrity； supervision suggestion

2011年3月開始實(shí)施的GMP（2010年修訂）[1]由衛(wèi)生部發(fā)布，是每家藥品生產(chǎn)企業(yè)都必須遵守的準(zhǔn)則，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。GMP總則第四條和第八章文件管理里的第一百五十九條、第一百六十條、第一百六十一條、第一百六十三條中對藥品生產(chǎn)企業(yè)的記錄、電子數(shù)據(jù)提出了相關(guān)要求。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局后又發(fā)布公告，自2015年12月起實(shí)施GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》[2]，其第四章驗(yàn)證里的第六條、第七條、第八條、第十四條、第十五條和第十九條對數(shù)據(jù)可靠性作了詳細(xì)的規(guī)定。

根據(jù)GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》，數(shù)據(jù)可靠性是指數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性，用于描述存儲的所有數(shù)據(jù)均處于客觀、真實(shí)的狀態(tài)。

數(shù)據(jù)可靠性是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理的關(guān)鍵要素和基本要求，也是目前各國藥品監(jiān)管部門GMP檢查的重點(diǎn)。

2015年12月到2016年5月，上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心共進(jìn)行了GMP檢查43家次（40家藥品生產(chǎn)企業(yè)），包括GMP認(rèn)證和跟蹤檢查，涉及原料藥、化學(xué)藥品、生物制品和中藥制劑等，劑型包括注射劑、凍干粉針劑、口服固體制劑、口服液體制劑、外用制劑和中藥飲片等。本文分析在檢查中發(fā)現(xiàn)的企業(yè)在數(shù)據(jù)可靠性方面存在的缺陷，并提出相關(guān)監(jiān)管建議。

1 缺陷情況

通過檢查發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在質(zhì)量控制崗位基本上都配備了相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員并制定了數(shù)據(jù)可靠性方面的管理文件，但部分企業(yè)在實(shí)際執(zhí)行中還存在一定的偏離和問題，部分人員的質(zhì)量管理意識和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識有待加強(qiáng)。

43家次檢查共發(fā)現(xiàn)存在27項(xiàng)數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)缺陷，涉及到17家次（15家企業(yè)），存在數(shù)據(jù)可靠性缺陷的企業(yè)比例為37.5%（15/40）、家次率為39.5%（17/43），即1/3強(qiáng)的企業(yè)存在數(shù)據(jù)可靠性缺陷。在27項(xiàng)數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)缺陷中，嚴(yán)重缺陷4項(xiàng)、主要缺陷10項(xiàng)、一般缺陷13項(xiàng)。

1.1 嚴(yán)重缺陷

檢查發(fā)現(xiàn)，個(gè)別企業(yè)存在與GMP要求嚴(yán)重偏離，有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)行為的缺陷，如同一樣品不同檢驗(yàn)圖譜的進(jìn)樣時(shí)間重疊、保存的檢驗(yàn)圖譜不是原始電子數(shù)據(jù)、多次修改電腦時(shí)間；為補(bǔ)做物料的檢驗(yàn)項(xiàng)目而修改電腦時(shí)間，并將一些檢驗(yàn)不合格的物料放行；部分物料檢驗(yàn)記錄不真實(shí)，有重新謄寫記錄、編造數(shù)據(jù)的跡象；編造潔凈區(qū)壓差監(jiān)測記錄等。endprint

1.2 主要缺陷

檢查發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)在質(zhì)量控制方面存在與GMP要求偏離較大、可能影響檢驗(yàn)結(jié)果判斷的缺陷，如重復(fù)進(jìn)樣；試針、挑針；刪除圖譜；選擇性使用數(shù)據(jù)；計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)未設(shè)置權(quán)限控制；系統(tǒng)時(shí)間顯示不一致，有修改系統(tǒng)時(shí)間的跡象；未開通數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤功能；未建立計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)管理文件；備份不完整等。

1.3 缺陷分析

對檢查發(fā)現(xiàn)的27項(xiàng)缺陷進(jìn)行歸類分析，其中涉及數(shù)據(jù)真實(shí)性的缺陷有4項(xiàng)，操作不規(guī)范（包括刪除圖譜、重復(fù)進(jìn)樣和試針、挑針等）的缺陷有7項(xiàng)，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理（包括缺少管理文件、無權(quán)限管理、沒有審計(jì)跟蹤等）的缺陷有13項(xiàng)，記錄不規(guī)范（包括修改不規(guī)范、備份不全等）的缺陷有3項(xiàng)。

通過分析可以看出，企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性缺陷主要集中在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理方面，占總?cè)毕莸慕?0%，提示部分企業(yè)對電子數(shù)據(jù)的管理不到位，沒有達(dá)到GMP及其附錄的要求。從檢查結(jié)果來看，多數(shù)企業(yè)存在數(shù)據(jù)可靠性缺陷，有些是人為因素造成的，可能會(huì)成為藥品質(zhì)量和安全的隱患。GMP（2010年修訂）實(shí)施已經(jīng)5年多了，藥品生產(chǎn)企業(yè)都在努力與其及其附錄靠近，盡管在質(zhì)量管理方面沒有明顯不足，但在細(xì)節(jié)上還存在不少漏洞和不完善的地方，亟需企業(yè)通過自查予以整改。企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照GMP的規(guī)定，做好數(shù)據(jù)可靠性工作，使記錄和電子數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、完整，并能及時(shí)發(fā)現(xiàn)偏離跡象、有效管控，從而確保生產(chǎn)的藥品安全、可靠。

2 監(jiān)管建議

2.1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理

隨著計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量控制、生產(chǎn)管理、倉儲管理等方面的普遍應(yīng)用，電子數(shù)據(jù)管理顯得越來越必要。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，企業(yè)必須高度重視、全員參與，制定計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理方法，對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理和必要的驗(yàn)證，確保電子數(shù)據(jù)的可靠性。

2.2 硬件和軟件配置

企業(yè)采用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、包括硬件和軟件都必須能夠滿足生產(chǎn)和檢驗(yàn)的需要并符合數(shù)據(jù)可靠性的要求，同時(shí)建立與GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)清單且一一標(biāo)明功能。軟件是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的重要組成部分，企業(yè)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果對所用軟件進(jìn)行分級管理。

2.3 管理文件制定

為了提高企業(yè)數(shù)據(jù)的可靠性，監(jiān)管的重點(diǎn)應(yīng)放在其是否建立了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)管理文件方面，包括驗(yàn)證管理、權(quán)限管理、記錄管理、數(shù)據(jù)審計(jì)跟蹤、數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)、軟件分級管理、關(guān)鍵數(shù)據(jù)復(fù)核、數(shù)據(jù)修改和變更管理、應(yīng)急方案、系統(tǒng)出現(xiàn)故障或損壞時(shí)的處理方案、采用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)放行的產(chǎn)品管理、電子簽名管理、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)供應(yīng)商管理等相關(guān)文件。

2.4 文件執(zhí)行情況

文件制定是基礎(chǔ)，關(guān)鍵在于執(zhí)行。監(jiān)管中必須核對企業(yè)是否對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行了驗(yàn)證、是否修改了系統(tǒng)時(shí)間、是否刪除了檢驗(yàn)圖譜、是否有重復(fù)進(jìn)樣、是否有試針試做、是否有審計(jì)跟蹤、是否有數(shù)據(jù)備份、是否有數(shù)據(jù)變更管理等。

2.5 對企業(yè)培訓(xùn)和引導(dǎo)

建議繼續(xù)為企業(yè)提供GMP及其相關(guān)知識的培訓(xùn)和引導(dǎo)，因?yàn)樗幤飞a(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平參差不齊，能夠完全達(dá)到GMP及其附錄要求的企業(yè)數(shù)量不多。鑒于數(shù)據(jù)可靠性是在新形勢下對質(zhì)量保證工作水平提高提出的新要求，有些企業(yè)有條件局限性，自身很難獲得足夠的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)。數(shù)據(jù)可靠性是建立在良好的企業(yè)文化基礎(chǔ)上的，需要全員重視。可以采取以下措施來正面引領(lǐng)企業(yè)，如藥監(jiān)部門定期召開檢查情況通報(bào)會(huì)，將近期檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷反饋給企業(yè)，做到“警鐘長鳴”；通過醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)外聘行業(yè)專家對企業(yè)進(jìn)行必要的培訓(xùn)和宣傳；境外檢查員將國外檢查數(shù)據(jù)可靠性的經(jīng)驗(yàn)、要點(diǎn)與企業(yè)進(jìn)行分享，以起到舉一反三的作用。

2.6 檢查員專項(xiàng)培訓(xùn)

建議對檢查員進(jìn)行數(shù)據(jù)可靠性檢查的專項(xiàng)培訓(xùn)，加強(qiáng)理論學(xué)習(xí)，并組織到企業(yè)現(xiàn)場進(jìn)行模擬檢查，理論與實(shí)踐相結(jié)合，提高檢查員的素質(zhì)和檢查水平，使之能較好地掌握質(zhì)量管理體系檢查的標(biāo)準(zhǔn)，以確保GMP認(rèn)證工作的質(zhì)量。如條件允許的話，可安排更多的檢查員與歐美藥監(jiān)部門人員進(jìn)行溝通、交流和相互學(xué)習(xí)，取長補(bǔ)短。

2.7 飛行檢查

建議繼續(xù)對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行跟蹤和飛行檢查。目前，一些企業(yè)對數(shù)據(jù)可靠性剛開始重視，相關(guān)工作還處于起步階段。進(jìn)行不定期的跟蹤和飛行檢查可以外力方式有利地推動(dòng)企業(yè)的質(zhì)量保證體系相關(guān)工作，使企業(yè)順應(yīng)時(shí)代發(fā)展的要求而不斷提高質(zhì)量管理意識及其水平。

2.8 建立長效監(jiān)管機(jī)制

需進(jìn)一步完善藥品監(jiān)管體制，加強(qiáng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)隊(duì)伍和監(jiān)管能力的建設(shè)，保證執(zhí)法能力與地方產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平和監(jiān)管需求相適應(yīng)，提高對藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性缺陷的發(fā)現(xiàn)和處理能力。要提高對轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查的質(zhì)量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并采取相應(yīng)的處理措施。

2.9 監(jiān)管要有針對性

要根據(jù)藥品生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)際情況來進(jìn)行監(jiān)管。藥品生產(chǎn)企業(yè)因企業(yè)文化不同，管理模式有差異、設(shè)備配置有區(qū)別，所以不能采用簡單粗暴的統(tǒng)一模式來進(jìn)行監(jiān)管。如外資企業(yè)可能會(huì)配置有審計(jì)跟蹤功能的高效液相分析儀，而一些小型的非無菌制劑企業(yè)卻在使用單機(jī)版的老設(shè)備。在進(jìn)行GMP檢查時(shí)，必須充分考慮到國情和企業(yè)現(xiàn)狀，并根據(jù)最終產(chǎn)品的特性來作有的放矢、有針對性的檢查。

3 結(jié)語

目前，世界各國越來越重視數(shù)據(jù)可靠性問題，電子數(shù)據(jù)與記錄已成為GMP檢查的重點(diǎn)。

1997年8月，美國頒布了《電子記錄與電子簽名法規(guī)》（聯(lián)邦法規(guī)21第11部分），這是電子數(shù)據(jù)管理的第一項(xiàng)法規(guī)。2015年初，英國藥品和保健產(chǎn)品管理局制定了有關(guān)數(shù)據(jù)可靠性的行業(yè)指南[3]，闡明數(shù)據(jù)具有5個(gè)要素，即可追溯的、清晰的、同步的、原始的、準(zhǔn)確的。2016年4月，美國FDA發(fā)布了數(shù)據(jù)完整性和GMP合規(guī)性的指南草案[4]，澄清了什么是數(shù)據(jù)可靠性、元數(shù)據(jù)、審計(jì)跟蹤。2016年5月，世界衛(wèi)生組織也發(fā)布了數(shù)據(jù)可靠性指南[5]，其中明確指出數(shù)據(jù)的生命周期包括數(shù)據(jù)的產(chǎn)生和獲取、數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)審核、數(shù)據(jù)報(bào)告（包括無效的和非典型數(shù)據(jù)的處理）、數(shù)據(jù)保存和歸檔、數(shù)據(jù)銷毀。endprint

藥品的生命周期從臨床前研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)制造、上市流通一直到藥品退市。數(shù)據(jù)可靠性在藥品質(zhì)量管理體系中是基本要求，具有保證藥品質(zhì)量的作用。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理是質(zhì)量管理的重要組成部分，企業(yè)需配置合適的硬件和軟件。通過監(jiān)管雙方即企業(yè)主動(dòng)、積極的行為和檢查員專業(yè)化素質(zhì)的提高，達(dá)到持續(xù)、有效地改進(jìn)質(zhì)量管理體系和控制風(fēng)險(xiǎn)的目的，促進(jìn)企業(yè)良性、健康發(fā)展。

鑒于目前GMP認(rèn)證權(quán)限已下放到省局，為避免各省局在實(shí)際監(jiān)管中的尺度把握不同，建議國家盡快出臺數(shù)據(jù)可靠性、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方面的相關(guān)指南，便于藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際執(zhí)行，同時(shí)也有利于各省局的監(jiān)管操作。

本文分析的缺陷在于僅分析了2015年12月以來對上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP認(rèn)證和跟蹤檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷，尚不能全面反映藥品生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)際情況。相信通過數(shù)據(jù)可靠性工作的深入開展，隨著企業(yè)高度重視、相關(guān)設(shè)備和專業(yè)人員的及時(shí)配備和到位，企業(yè)的GMP管理水平必會(huì)取得長足的進(jìn)步。

數(shù)據(jù)可靠性是質(zhì)量管理的基石，應(yīng)保證在數(shù)據(jù)的生命周期內(nèi)所有數(shù)據(jù)的完整性、一致性和準(zhǔn)確性。期待通過企業(yè)和監(jiān)管部門雙方的共同努力，達(dá)到確保藥品質(zhì)量安全、有效的目的。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）（衛(wèi)生部令第79號）[EB/OL]. （2011-01-17） [2017-11-13]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/58500.html.

[2] 食品藥品監(jiān)管總局. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和確認(rèn)與驗(yàn)證兩個(gè)附錄的公告（2015年第54號）[EB/OL]. （2015-05-26） [2017-11-13]. http：//www.sda.gov.cn/ WS01/CL0087/120500.html.

[3] Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. MHRA GMP data integrity definitions and guidance for industry （March 2015） [EB/OL]. （2015-03-13） [2017-11-13]. https：//www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/ attachment_data/file/412735/Data_integrity_definitions_and_ guidance_v2.pdfs.

[4] Food and Drug Administration. Data integrity and compliance with cGMP guidance for industry： draft guidance [EB/OL].（2016-04-13） [2017-11-13]. https：//www.fda.gov/downloads/ drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ ucm495891.pdf.

[5] World Health Organization. Annex 5. Guidance on good data and record management practices [EB/OL]. [2017-11-13]. http：//www.who.int/medicines/publications/pharmprep/ WHO_TRS_996_annex05.pdf？ua=1.endprint