球后注射曲安奈德治療黃斑水腫對老年患者血糖水平的影響

殷英霞，陳建華，吳香麗，耿亞輝，劉彥，司佳玥

(北京老年醫院：1眼科，2內分泌科，北京 100095)

糖皮質激素是經典的胰島素反調節激素，是所有藥物中對葡萄糖耐量影響最大的藥物，其被用于治療眼科疾病已有60余年歷史[1]。近幾年來，眼科專用曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)注射劑的研制及臨床應用，在眼科疾病治療中取得了較好的臨床效果，尤其對黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)具有顯著療效[2]。國內外的一些研究表明，眼局部應用糖皮質激素很可能導致血糖升高。糖尿病患者在接受局部糖皮質激素治療時，血糖是否也會升高，是眾多眼科醫師關注的問題。本研究從曲安奈德球后注射治療DME角度觀察其對糖尿病和非糖尿病患者血糖的影響情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2015年12月至2016年11月在北京老年醫院診斷為DME的患者共80例(≥65歲)。所有患者均在我院經熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)(高視遠望)和光學相干斷層掃描 (optical coherence tomography,OCT)(海德堡)確診為DME。受試者分為糖尿病組與非糖尿病組，每組40例，40只眼。糖尿病患者均由內分泌科醫師確診為2型糖尿病，非糖尿病組為視網膜靜脈阻塞所致的DME患者。排除標準：有其他全身疾病或用藥所致血糖升高的因素；急性病毒性肝炎和自發性血小板減少性紫癜不能應用TA 者；眼部進行性細菌、病毒或真菌性感染等不能進行球后注射者。所有入選對象及家屬均簽署參加此項研究的知情同意書。

1.2 方法

此項治療由我院眼科主治及以上職稱醫師完成操作。注射過程：用5 g/L碘伏溶液消毒患眼眼瞼皮膚，常規消毒，囑患者向鼻上方看，用帶5號針頭的一次性2 ml注射器抽取0.5 ml/20 mg的TA(昆明積大制藥有限公司)混懸液，由眶下緣中外1/3交界處稍上方的皮膚面進針，先向后進針約1 cm，再轉向內上方緩緩推進，深入眶內直達球后，深度不超過3.5 cm，回抽并確定無回血后緩慢將藥物注入，注射完畢后囑患者閉合眼瞼，無菌紗布按壓眼球2 min，間隔30 s再按壓3 min，預防注射部位出血。嚴密觀察患者眼壓及眼眶壓，詢問患者主訴，10～30 min 后，患者無不適，眼球轉動自如，即為操作結束。

1.3 觀察項目

應用活力型羅氏血糖儀測患者指尖血糖，測定患者治療當天(給藥前)、治療后連續7 d及治療后14 d的空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)和餐后2小時血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPBG)。計算血糖最大差值：FPG最大差值=FPG峰值-FPG治療前；2hPBG最大差值=2hPBG峰值-2hPBG治療前。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 基線資料比較

糖尿病組男23例，女17例，年齡(54±12)歲；非糖尿病組男26例，女14例，年齡(56±14)歲，兩組患者年齡、性別間差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 非糖尿病組和糖尿病組治療前后FPG的變化

兩組患者治療后FPG均升高，治療后第1天即開始升高，和治療前比較差異有統計學意義(非糖尿病組P<0.05，糖尿病組P<0.01)。在第2天升至最高，為FPG峰值。非糖尿病組在治療后第4、5、6、7及14天的FPG水平與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而糖尿病組在治療第14天FPG水平相比治療前，差異仍有統計學意義(P<0.05；表1)。

2.3 非糖尿病組和糖尿病組治療前后2hPBG的變化

兩組患者治療后2hPBG均升高，治療后第1天即開始升高，和治療前比較差異有統計學意義(均P<0.05)。非糖尿病組在第2天升至峰值。糖尿病組在第3天升為最高。非糖尿病組在治療后第4、5、6、7及14天的2hPBG與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而糖尿病組在治療的第14天2hPBG相比治療前，差異仍有統計學意義(P<0.05；表2)。

表1 兩組患者治療前后空腹血糖比較

Compared with day 0,*P<0.05,**P<0.01

表2兩組患者治療前后餐后2小時血糖比較

GroupDay0Day1Day2Day3Day4Day5Day6Day7Day14Non?diabetic6．47±0．456．71±0．38?7．66±0．34??7．24±0．44??6．61±0．386．58±0．416．53±0．376．57±0．416．43±0．49Diabetic8．73±1．0410．68±1．46??11．59±2．03??13．32±2．70??12．77±2．47??12．22±0．26??11．39±2．04??10．93±1．86??9．22±1．16?

Compared with day 0，*P<0.05,**P<0.01

2.4 兩組患者血糖最大差值的比較

兩組比較，糖尿病組較非糖尿病組的FPG最大差值[(0.65±0.21)vs(2.91±0.27)mmol/L,t=-21.88]和2hPBG最大差值[(1.10±0.37)vs(4.59±2.15)mmol/L，t=-4.66]均顯著增加， 差異有統計學意義(P<0.01)。

2.4 嚴重不良事件

經內分泌科醫師診治，非糖尿病組患者均無需應用降糖藥物治療，而糖尿病組有2例患者需調整原降糖方案：1例治療前皮下注射12 IU(早餐前30 min)的生物合成人胰島素注射液，調整方案后增加至16 IU；1例治療前口服(3餐前)二甲雙胍0.25 g，調整方案后增加了格列吡嗪片5 mg，于早餐前30 min口服。隨訪1個月，所有患者均未出現糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病足及心腦血管和下肢血管病變等嚴重不良事件。

3 討 論

隨著人們飲食結構變化和人均壽命延長，糖尿病及其并發癥的發病率逐年上升。目前，全世界糖尿病患者已達3.36 億[3]。隨著我國老年人口的增加，我國糖尿病性視網膜病變的發病率逐年升高，其中老年人群發病率約為8.0%[4]。

我院是老年醫院，絕大多數患者年齡均在65歲以上，糖尿病患者中也有很多為老年人，這為本研究提供了充足的受試者。糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最嚴重并發癥之一，已成為四大主要致盲眼病之一。糖尿病性DME則是糖尿病患者視力下降的最主要原因。治療DME目的是通過減輕視網膜厚度來阻止視力惡化。目前治療DME的方法包括：全身代謝異常治療(控制血糖、血脂、血壓等)、激光治療、藥物治療、手術治療等。其中球后注射藥物TA在臨床應用較多，可有效減輕DME，是一種早期、簡便、安全、費用低、效果相對較好且最為常用的治療方法。自1980年起將TA的應用范圍擴展到了眼科領域，其治療DME的機制是抑制前列腺素生成，通過減輕眼周圍炎性反應而減輕局部免疫反應對患者視網膜的進一步損傷，從而減慢視網膜病變進展，保護患者眼底，減輕DME，促進患者視力恢復[5]。

近幾年，眼科專用TA注射劑的研制及臨床應用，使得其在眼科的應用也得到了很大的擴展，并取得了較好的臨床效果，尤其在DME治療方面具有顯著療效[2]。對于糖尿病患者的眼局部病變而言，眼科醫師愿意選擇局部使用糖皮質激素，比如采用局部滴藥、球結膜下注射、球周注射、球后注射、玻璃體腔注射糖皮質激素等途徑，而非口服、肌肉或靜脈注射途徑，因為研究表明這種治療方式是獲得眼內藥物治療濃度的安全方法[6]。所以，我們選擇了球后注射TA治療DME這一常用的治療途徑來研究眼部注射糖皮質激素藥物對糖尿病患者血糖水平的影響。同時，選取患有DME的非糖尿病患者進行對比，比較這一治療方法影響兩組血糖的差異。

TA又名丙酮氟羥潑尼松龍，是一種人工合成的長效糖皮質激素。肌肉注射1～2 h后生效，1～2 d達最大效應，藥效可維持2～3周以上。本研究發現，兩組患者眼部注射TA后第1天血糖即開始升高，在第2天或第3天升至最高，糖尿病組在用藥后的第14天FPG和2hPBG升高差異仍有統計學意義。本研究結果與該藥的作用時效相符。

糖皮質激素導致糖耐量異常的機制有以下幾方面。(1)促進肝糖原異生。一方面糖皮質激素促進氨基酸、脂肪酸和甘油三酯的釋放，使得糖異生的底物增多，葡萄糖利用受到抑制；另一方面糖皮質激素能增強糖異生過程限速酶烯醇化酶的表達，加速糖異生[7]。(2)抑制外周組織對葡萄糖的攝取。(3)糖皮質激素的異常升高可增強生長激素、腎上腺素、胰高血糖素等其他升糖激素的作用。(4)糖皮質激素除了有誘導胰島素抵抗的作用外，近年來的研究揭示其對胰島功能還可能有損害作用，大量的糖皮質激素可抑制葡萄糖刺激后的胰島素釋放[8]。

盡管如此，但多數眼科醫師卻忽視了在給糖尿病患者眼局部應用糖皮質激素時這一全身性副作用，甚至當研究其副作用時，研究者更多地只集中于眼壓升高和白內障方面。動物實驗證明，結膜下注射糖皮質激素，總劑量的98%進入血液循環[9]。針對人眼的系列研究表明，因為眼部具有豐富的血液循環，通過球結膜下或球周注射糖皮質激素，絕大部分被吸收進入全身血液循環，其血漿濃度堪比口服大劑量糖皮質激素[10]。另有一些研究表明，對糖尿病患者球后注射TA[11]、球筋膜囊下注射TA[12]及玻璃體腔注射TA[13]，血糖均較基線值明顯升高。

本研究選擇糖尿病和非糖尿病患者進行比較，監測治療前和治療后連續7 d及注藥后2周(第14天)的FPG和2hPBG，觀察時間更長久。兩組比較，糖尿病組較非糖尿病組的FPG和2hPBG升高更明顯，而且對糖尿病患者影響時間更長久。經內分泌科醫生建議，非糖尿病組患者無需應用降糖藥物治療，而糖尿病組有2例患者需調整原降糖藥物的用量或種類。由此看來，球后注射TA對糖尿病患者血糖的影響較非糖尿病患者更明顯。在比較這兩組差異的同時，我們還要考慮到對于糖尿病患者來說，由于基線血糖水平和胰島素分泌能力的不同，該藥注射后所造成的影響也會有所差別。本研究樣本量較小，可能無法進一步分析不同糖尿病患者注射該藥后的不同反應，今后需進行大樣本、更詳盡的研究。

本研究有助于眼科醫師認識并理解球后注射TA治療糖尿病和非糖尿病DME患者血糖變化的規律，對于預防和控制血糖升高等并發癥、指導眼科醫師掌握患者病情及治療和減輕患者焦慮具有重要意義。尤其是眼科醫師在對糖尿病患者進行局部糖皮質激素注射治療時，應告知患者風險，使患者認識到血糖監測(包括自我監測)的重要性；必要時應加強降血糖治療，甚至調整降血糖治療方案。

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