布地奈德與福莫特羅同時用于哮喘控制和緩解治療的Meta分析*

謝葉紅，路曉欽，董 志△

(1.重慶醫科大學藥學院 400016；2.重慶市第九人民醫院臨床藥學研究室 400700)

近年來關于布地奈德(BUD)與福莫特羅(FORM)同時用于哮喘控制及緩解治療，在療效及安全性上優于其他哮喘治療方案的文獻層出不窮[1-2]。此外全球哮喘防治議程(GINA)在指南中也明確了該方案的可行性[3]。有報道稱長效β受體激動劑(LABA)會增加嚴重不良事件的發生率[4]，美國食品藥品監督管理局(FDA)基于安全性的考量，甚至在含LABA的說明書中做了黑框警示，也并未批準任何吸入性糖皮質激素(ICS)與LABA的聯合制劑作為哮喘緩解藥物[5]。BUD與FORM同時用于哮喘控制及緩解治療，勢必會增加LABA的使用。因而有必要對該方案的療效及安全性做進一步評估，以期為臨床醫生提供決策依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索主要中、英文醫學數據庫，包括PubMed、The Cochrane Library、EMbase、維普(VIP)、萬方、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻(CBM)數據庫。英文文獻主要利用主題詞與自由詞相結合的檢索方式，中文數據庫主要用關鍵詞檢索技術，收集各數據庫自建立至2017年5月公開發表的相關文獻。中文檢索詞為：哮喘、支氣管哮喘、布地奈德/福莫特羅、特布他林；英文檢索主題詞包括Asthma/drug therapy、asthma、Budesonide Formoterol/therapeutic use、clinical trials as topic等。

表2 納入文獻偏倚風險

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標準 (1)納入標準。研究對象：兒童及成人輕中度哮喘患者，第1秒用力呼氣量(FEV1)占正常預計值50%以上，吸入速效β受體激動劑后，FEV1增加12%。干預措施：BUD與FORM同時作為哮喘控制和緩解治療(觀察組)；BUD與FORM用于哮喘控制，特布他林(TER)用于緩解治療(對照組)。結局指標：采用下列一項或多項結局指標的文獻均被納入，有效性指標為哮喘加重入院或急診人次、治療前后夜間覺醒減少次數、治療前后夜間最大呼氣峰流速(PEF)值改善、治療前后FEV1改善；試驗設計為隨機對照試驗；安全性指標為嚴重不良事件發生率、致死性不良事件發生率、各種原因致試驗終止發生率。(2)排除標準：①哮喘診斷標準未明確指出；②重復發表的文獻；③非中、英文文獻。

1.2.2 文獻篩選及資料提取 由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：納入文獻作者、發表年份、樣本量、年齡分布、觀察組與對照組治療方案等。

1.2.3 文獻偏倚風險評價 按照Cochrane系統評價員手冊推薦的針對隨機對照試驗(RCT)的偏倚風險評估工具進行納入研究偏倚風險評價[6],并結合Jadad量表進行評分，1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

1.3 統計學處理 采用RevMan 5.3統計軟件進行數據分析。計數資料選擇比值比(odds ratio，OR)為效應指標；連續性變量選擇均數差(mean difference,MD)為效應指標，各效應值均給出點估計值及95%CI。納入研究間的異質性采用χ2檢驗進行分析,同時聯合I2定量判斷異質性大小。各研究間無異質性(P>0.1，I2≤50%)采用固定效應模型進行Meta分析；各研究存在異質性(P<0.1，I2≥50%)，進一步分析了異質性來源，排除臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索相關文獻957篇，去除重復文獻157篇，通過閱讀文獻及標題排除765篇，閱讀全文后排除30篇，最終有5篇(6個對比組)納入分析，共10 158例患者，均為英文文獻。納入研究基本特征見表1。

2.2 文獻質量評價 共納入5個RCT(共6個對照組)，均為英文文獻。經Cochrane質量評價及Jadad評分后，均為高質量文獻。納入文獻偏倚風險見表2。

2.3 兩組患者療效性指標比較 3個研究[7-8,10]報道了哮喘加重入院或急診人次，各研究間異質性低(P=0.20，I2=38%),固定效應模型顯示觀察組低于對照組，差異有統計學意義(OR=0.70，95%CI：0.59～0.85,P<0.01)，見圖1。4個研究[7-10]報道了治療前后夜間覺醒減少次數，各研究間異質性低(P=0.64，I2=0%),固定效應模型顯示觀察組與對照組比較，差異無統計學意義(OR=1.25，95%CI：1.00～1.56,P=0.05)，見圖2。3個研究[7-8,10]報道了治療前后夜間PEF值改善，各研究間異質性高(P=0.02，I2=73%)，采用敏感性分析，排除1篇文獻[8]后各研究間異質性異低(P=0.81，I2=0%)，固定效應模型顯示對照組優于觀察組，差異有統計學意義(MD=6.04，95%CI：3.64～8.43，P<0.01)，見圖3。4個研究[7-10]報道了治療前后FEV1改善。各研究間異質性高(P=0.03，I2=67%)，采用敏感性分析，排除一篇文獻[9]后各研究間異質性異低(P=0.29，I2=20%)，固定模型顯示對照組優于觀察組，差異有統計學意義(MD=0.04，95%CI：0.03～0.05，P<0.01)，見圖4。

圖1 兩組患者哮喘加重入院和急診發生人次比較

圖2 兩組患者因哮喘加重夜間覺醒減少次數比較

圖3 兩組患者夜間PEF值改善比較

圖4 兩組患者 FEV1改善情況比較

圖6 兩組患者致死性不良事件發生率比較

圖7 兩組患者因各種原因導致試驗終止發生率比較

2.4 安全性指標 4個研究[7-10]報道了嚴重不良事件發生率，各研究間異質性小(P=0.65,I2=0%) ，固定模式顯示觀察組低于對照組，其差異有統計學意義(OR=0.66,95%CI：0.52～0.82，P<0.01)，見圖5。4個研究[7-10]報道了致死性不良事件發生率，各研究間異質性小(P=0.69,I2=0%),固定效應模式顯示，兩組患者致死性不良事件發生率比較，差異無統計學意義(OR=1.01,95%CI：0.23～4.45，P=0.99)，見圖6。5個研究[7-11](6個對照組)報道了各種原因致試驗終止發生率，各研究間異質性小(P=0.11,I2=44%)，固定效應模式顯示觀察組低于對照組，差異有統計學意義(OR=0.84,95%CI：0.73～0.96，P=0.01)，見圖7。

3 討 論

哮喘是呼吸系統最常見的氣道慢性炎癥性疾病，近年流行病學顯示哮喘發病率明顯上升，給家庭及社會帶來嚴重負擔[12]。目前哮喘主要以藥物治療為主，根據治療時機不同分為控制藥物和緩解藥物，其中控制藥物每天使用，緩解藥物根據癥狀按需使用。輕中度哮喘，一線治療方案為吸入性糖皮質激素聯合或不聯合LABA為控制藥物，速效β受體激動劑為緩解藥物[13]。傳統治療方案控制藥物與緩解藥物不同，治療方案復雜患者依從性低，哮喘控制率低。

FORM是長效速效β受體激動劑，吸收后3～5 min迅速起效,并提供持久的支氣管擴張，與糖皮質激素聯合后同時具備擴張支氣管和抗炎作用。我國2016年哮喘防治指南中，首次提出將BUD與FORM作為哮喘控制及緩解藥物[13]，但該方案的有效性和安全性仍有爭論。

本文Meta分析共納入5篇文獻(6個對照組)，在輕中度哮喘患者中比較BUD與FORM同時用于哮喘控制和緩解治療，與BUD與FORM用于哮喘控制，TER用于緩解治療的有效性和安全性。納入臨床研究經Jadad質量評估提示均為高質量研究，此外各研究間經敏感性分析后，異質性低(P>0.10，I2≤50%)，均采用固定模式得出相應結論，結果穩定性好，一定程度上提高了此次Meta分析結果的可信度。

本研究發現在減少哮喘急性發作和安全性方面觀察組優于對照組，前者可能的原因為觀察組簡化治療方案患者依從性高；無論患者處于哮喘緩解或控制階段，慢性氣道炎癥和氣道高反應性同時存在，觀察組治療期間能同時兼顧兩個發病機制。安全性并未出現CHOWDHURY等[4]的擔心，可能的原因：(1)FDA對含LABA的藥物進行了黑框警告，確鑿證據主要是來源對沙美特羅的擔憂[5],而本文納入研究主要為BUD與FORM。(2)在針對使用和未使用LABA納入多達110項的Meta分析中，認為4～11歲患兒是增加嚴重不良事件的高危人群[5]，該研究僅有O′BYRNE等[9]納入該年齡范圍人群。在肺功能改善方面對照組明顯優于觀察組，可能與納入文獻KUNA等[8]對照組控制藥物劑量為觀察組2倍(160/4.5 μgvs. 320/9 μg)有關。

該研究仍然有局限性：(1)納入人群均為4歲以上兒童及成人哮喘患者，4歲以下患者并無相關高質量原始研究，因而該結論不適合這部分患者。(2)納入文獻均為英文文獻，僅RABE等[10]的多中心研究包含中國人群，由于該種治療方案在國內提出時間較短，缺乏可納入高質量文獻，因而該結論是否仍然適用于中國人需進一步驗證。

綜上所述，BUD與FORM同時用于哮喘控制和緩解治療，與BUD與FORM用于哮喘控制、TER用于緩解治療相比，在減少哮喘急性發作及安全性方面有優勢，在改善肺功能方面后者更佳。

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