新輔助化療在治療局部晚期宮頸癌中的應(yīng)用進(jìn)展*

趙 輝 綜述，吳玉梅 審校

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科腫瘤科 100026)

在世界范圍內(nèi)，每年因?qū)m頸癌死亡的人數(shù)高達(dá)26.6萬人，在某些地區(qū)，宮頸癌依然是導(dǎo)致女性死亡的婦科惡性腫瘤首因[1]，我國為宮頸癌高發(fā)地區(qū)，每年死于宮頸癌的超過13萬。盡管隨著宮頸癌早期篩查的普及與積極干預(yù)治療，我國宮頸癌的發(fā)病率已降至女性惡性腫瘤第2位，其發(fā)病率及死亡率逐年下降，但性教育的缺失、過早性行為及性生活紊亂等社會和個(gè)人因素導(dǎo)致年輕女性罹患宮頸癌的發(fā)生率明顯增加，近年來宮頸癌發(fā)病呈明顯年輕化趨勢，這為社會及家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。如何提高年輕宮頸癌患者，尤其是對于局部腫瘤比較大的患者的生存質(zhì)量、盡可能保留其生育功能已經(jīng)成為新的挑戰(zhàn)[2]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(internationalfederationofgynecologyandobstetrics，F(xiàn)IGO)指出，盡管手術(shù)的技巧、放療設(shè)備和技術(shù)水平有了很大的發(fā)展和提高，但自1950年以來，宮頸癌患者生存率并未明顯改善。臨床分期是決定腫瘤患者預(yù)后的最主要影響因素，但是對于同期別的宮頸癌，腫瘤大小卻成為影響預(yù)后的重要因素。新輔助化療(neoadjuvantchemotherapy，NACT)可以提高局部晚期宮頸癌(locallyadvancedcervicalcancer，LACC)手術(shù)率及降低手術(shù)并發(fā)癥，減少術(shù)后補(bǔ)充治療率。NACT為渴望保留生育功能的LACC患者提供了手術(shù)機(jī)會。本文就NACT在治療LACC中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 LACC概述

20世紀(jì)90年代提出了LACC的概念。從廣義上講，LACC包括Ⅰb2～Ⅳa期的宮頸癌，從狹義來說，LACC單指局部腫瘤直徑大于4cm的早期宮頸癌，即Ⅰb2和Ⅱa2期。國內(nèi)研究，也多數(shù)將LACC定義為Ⅰb2和Ⅱa2期。盡管Ⅰb2和Ⅱa2期屬于早期宮頸癌，但其腫瘤體積較大，易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，治療效果不佳，預(yù)后較差。有文獻(xiàn)報(bào)道，Ⅰb1期宮頸癌5年生存率為80%～95%，Ⅱa1期為79.7%，而Ⅰb2～Ⅱa2期的5年生存率則降至50%～60%[3]。因此，如何提高LACC的治療策略成為近年來婦科腫瘤領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。

2 NACT在LACC治療中的應(yīng)用

1982年，F(xiàn)REI[4]首次將NACT應(yīng)用于腫瘤治療，即在惡性腫瘤局部實(shí)施手術(shù)或放療前先行化療，以期縮小腫瘤體積、改善子宮旁浸潤、提高總體治療效果。目前NACT已經(jīng)成為某些腫瘤，如乳腺腫瘤、骨肉瘤、肺癌、胃腸道腫瘤、頭頸部腫瘤等綜合治療中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。在婦科腫瘤領(lǐng)域，NACT也已成為LACC患者綜合治療中重要的組成部分。在歐洲、亞洲，尤其是日本及拉丁美洲地區(qū)，NACT已經(jīng)成為LACC的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。

2.1NACT對于LACC的影響 起初，由于同步放、化療對晚期宮頸癌患者治療效果優(yōu)于單純放療，引起了人們對于宮頸癌化療敏感性的思考，從而進(jìn)一步激發(fā)了近20多年來的對于宮頸癌NACT的研究，并且在許多研究中，LACC已經(jīng)被證明是可以獲益的[5]。現(xiàn)有的觀點(diǎn)認(rèn)為，對LACC患者行NACT治療的主要目的如下： (1)使腫瘤體積縮小，并且改善宮旁浸潤情況，使得手術(shù)更容易切除；(2)降低腫瘤細(xì)胞活力，使得術(shù)中播散及術(shù)后轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低；(3)通過化療提高放療的敏感性，起到放療增敏作用；(4)通過術(shù)前化療評價(jià)腫瘤對化療的敏感性，為制訂術(shù)后治療方案提供依據(jù)。

2.2NACT應(yīng)用于LACC的化療方案 目前，臨床上治療宮頸鱗癌的常用方案有TP(紫杉醇+順鉑)、PVB(順鉑+長春新堿+平陽霉素)、TIP(紫杉醇+異環(huán)磷酰胺+順鉑)、BIP(博來霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑/卡鉑)、DC(多西他賽+卡鉑)等[6-9]。多數(shù)采用2～3個(gè)療程。ANGIOLI等[10]的研究則認(rèn)為對于LACC患者進(jìn)行NACT，卡鉑與順鉑療效相似，故聯(lián)合化療多以鉑類藥物為基礎(chǔ)。SHOJI等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ階段臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合伊立替康進(jìn)行2個(gè)療程N(yùn)ACT后根治性手術(shù)，總反應(yīng)率為83.3%(35/42)，其中，完全緩解占16.7%(7/42)，總手術(shù)率為88.1%(37/42)。

2.3NACT應(yīng)用于LACC的給藥方式 對于LACC行NACT的給藥途徑，主要有動脈介入及靜脈給藥兩種。動脈介入治療通過準(zhǔn)確的靶向給藥，使大劑量、高濃度化療藥物集中在腫瘤局部，可充分發(fā)揮化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的濃度效應(yīng)，同時(shí)藥物與血漿蛋白結(jié)合少，游離型增多，術(shù)前經(jīng)盆腔動脈灌注化療可明顯縮小腫瘤體積，尤其對宮旁浸潤效果明顯，可明顯提高手術(shù)切除率。有研究認(rèn)為，盡管術(shù)后病理顯示動脈介入組宮旁浸潤率更低(12.5% vs. 38.1%，P<0.05)，但與靜脈給藥相比，其陰道切緣陽性率、淋巴轉(zhuǎn)移率及脈管癌栓率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及5年生存率相當(dāng)(16.0% vs. 12.3%、9.1% vs.8.5%及79.5% vs. 84.9%)，如果考慮到經(jīng)濟(jì)及便利問題，靜脈給藥似乎更為可行[12]。

2.4NACT應(yīng)用于LACC的療效 多位學(xué)者認(rèn)為，對于Ⅰb2及Ⅱa2期宮頸癌患者，NACT的應(yīng)用有積極意義，對化療敏感的患者預(yù)后優(yōu)于化療不敏感患者。NACT后手術(shù)率為48%～100%，且不增加術(shù)后并發(fā)癥[13]。9%～18%的患者術(shù)后病理可達(dá)到完全緩解，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較同期未行NACT患者明顯降低，其5年生存率約為83%[14]。LANDONI等[15]學(xué)者提出，對NACT敏感聯(lián)合根治性手術(shù)的患者，無需進(jìn)一步治療，但對治療反應(yīng)較差、且有殘留浸潤病灶的患者，補(bǔ)充化療是有益的。SHIMADA等[16]研究認(rèn)為，卡鉑聯(lián)合多西他賽、紫杉醇對于宮頸非鱗狀細(xì)胞癌反應(yīng)率較高。

3 LACC患者保留生育功能相關(guān)情況

3.1 保留生育功能手術(shù)方式 因?yàn)镹ACT用于LACC治療，可以在手術(shù)前縮小瘤灶，改善宮旁浸潤情況，故其增加保留生育功能的可能性也成為近些年來臨床研究的熱點(diǎn)。隨著宮頸癌發(fā)病年齡的年輕化和現(xiàn)代社會女性生育年齡的推遲，越來越多的宮頸癌患者在發(fā)病時(shí)尚未完成生育，故保留生育功能的宮頸癌手術(shù)成為越來越多的宮頸癌患者的迫切需求。最常見保留生育功能的手術(shù)方式為陰式子宮頸廣泛性切除術(shù)(vaginalradicaltrachelectomy，VRT)；其他可選擇的手術(shù)方式包括：切除范圍稍小的單純陰式子宮頸切除術(shù)(simplevaginaltrachelectomy)和子宮頸錐切術(shù)(cervicalconization)，以及切除范圍等同于PiverⅢ型的腹式子宮頸廣泛性切除術(shù)(abdominalradicaltrachelectomy，ART)及腹腔鏡(或機(jī)器人) 子宮頸廣泛切除術(shù)(radicallaparoscopic/robotictrachelectomy)[17]。

3.2NACT在LACC患者保留生育功能中的作用 多個(gè)研究顯示，腫瘤直徑小于或等于2cm且無深間質(zhì)浸潤(即間質(zhì)浸潤小于或等于1/2)的宮頸癌患者，接受保留生育功能手術(shù)是安全的[18-19]。如果病灶超出此范圍，保留生育功能的手術(shù)方式很難實(shí)現(xiàn)。而NACT使得LACC患者腫瘤體積縮小，故而提高了手術(shù)的成功率。FENG等[20]報(bào)道了1例NACT后行宮頸擴(kuò)大錐切術(shù)的患者，在治療后成功妊娠和分娩，LACC患者保留生育功能雖然可行，但其安全性一直備受質(zhì)疑，畢竟，目前已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)多數(shù)仍屬于試驗(yàn)性研究，尚缺乏大樣本隨機(jī)對照研究的證據(jù)支持，其長期預(yù)后和生育結(jié)果有待更多的研究證實(shí)。但無論如何，NACT無疑給原本無法保留生育功能的患者帶來了希望。

4 展 望

4.1NACT敏感性的分子預(yù)測 大多數(shù)研究顯示，NACT后臨床緩解率決定患者預(yù)后，然而隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展和精準(zhǔn)醫(yī)療的推進(jìn)，越來越多的研究開始瞄準(zhǔn)經(jīng)化療前后的分子預(yù)測。DAUKANTIENé等[21]所做的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，對36例Ⅱb～Ⅲb期宮頸癌患者施行順鉑+吉西他濱化療后再進(jìn)行同步放化療，發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽水平在NACT后升高明顯者，同步放化療后緩解率及緩解程度更高，提示檢測血清谷胱甘肽水平也許可以作為預(yù)測NACT療效并指導(dǎo)進(jìn)一步治療的新方法。此外有研究證實(shí)核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組1(excisionrepaircross-complementationgroup1，ERCC1)基因在腫瘤組織中的表達(dá)與鉑類耐藥有關(guān)[22]。FENG等[23]的研究卻發(fā)現(xiàn)，GOLPH3L基因過表達(dá)也會降低宮頸癌細(xì)胞對NACT的敏感性從而影響患者預(yù)后。

4.2NACT應(yīng)用于LACC所面臨的挑戰(zhàn) 雖然NACT能縮小瘤灶、改善宮旁浸潤并且增加手術(shù)機(jī)會，但其是否能最終改善預(yù)后仍然存在爭議。LEE等[24]在比較了85例NACT后手術(shù)的宮頸癌患者和358例直接行根治術(shù)患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，盡管化療后能夠使一定比例的患者分期下降(68.2%)并且得到很好的緩解率(22.6%)，但是治療后5年的無瘤生存期(75.6% vs.74.0%)和總生存期(92.1% vs. 84.9%)均無明顯差異。KATSUMATA等[25]實(shí)施的一項(xiàng)包括134例Ⅰb2～Ⅱb期患者(NACT組67例，對照組67例) 的前瞻性臨床隨機(jī)試驗(yàn)中，同樣比較NACT聯(lián)合手術(shù)(術(shù)后有危險(xiǎn)因素予輔助性放療)與單純手術(shù)治療(術(shù)后有病理危險(xiǎn)因素同樣予輔助性放療)對生存率的影響，其結(jié)果也并未發(fā)現(xiàn)NACT對提高生存率有任何益處。但TAKATORI等[26]研究卻顯示，順鉑聯(lián)合伊立替康NACT后手術(shù)組，盡管在總生存率上無明顯優(yōu)勢，但無瘤生存期長于直接手術(shù)組。

綜上所述，在LACC患者中，行NACT可能對生存率有裨益。但在一些發(fā)達(dá)國家，如美國，由于同步放、化療可獲得較滿意的生存率，并不輕易接受NACT這一方法。所以，NACT作為針對LACC的一種治療選擇，其最終是否能改善患者預(yù)后，使患者受益，仍需要經(jīng)過更加嚴(yán)格的大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]ORGANIZATIONWH.Comprehensivecervicalcancercontrol:aguideofessentialpractice[J].GenevaSwitzerlandWHO,2006,14(4667):1436.

[2]SNYDERKA,PEARSEW.Discussingfertilitypreservationoptionswithpatientswithcancer[J].JAMA,2011,306(2):202-203.

[3]MINIGL,PATRONOMG,ROMERON,etal.DifferentstrategiesoftreatmentforuterinecervicalcarcinomastageⅠb2-Ⅱb[J].WorldJClinOncol,2014,5(2):86-92.

[4]FREIE.Clinicalcancerresearch:anembattledspecies[J].Cancer,1982,50(10):1979-1992.

[5]HEL,WULF,SUGD,etal.Theefficacyofneoadjuvantchemotherapyindifferenthistologicaltypesofcervicalcancer[J].GynecolOncol,2014,134(2):419-425.

[6]SCANDURRAG,SCIBILIAG,BANNAGL,etal.Efficacyandtolerabilityofpaclitaxel,ifosfamide,andcisplatinasaneoadjuvantchemotherapyinlocallyadvancedcervicalcarcinoma[J].JGynecolOncol,2015,26(2):118-124.

[7]SINGHRB,CHANDERS,MOHANTIB,etal.Neoadjuvantchemotherapywithweeklypaclitaxelandcarboplatinfollowedbychemoradiationinlocallyadvancedcervicalcarcinoma:Apilotstudy[J].GynecolOncol,2013,129(1):124-128.

[8]GADDUCCIA,BARSOTTIC,LALISCIAC,etal.Dose-densepaclitaxel-andcarboplatin-basedneoadjuvantchemotherapyfollowedbysurgeryorconcurrentchemo-radiotherapyincervicalcancer:apreliminaryanalysis[J].AnticancerRes,2017,37(3):1249-1255.

[9]CHENP,JIAOL,WANGDB.Squamouscellcarcinomaantigenexpressionintumorcellsisassociatedwiththechemosensitivityandsurvivalofpatientswithcervicalcancerreceivingdocetaxel-carboplatin-basedneoadjuvantchemotherapy[J].OncolLett,2017,13(3):1235-1241.

[10]ANGIOLIR,PLOTTIF,LUVEROD,etal.Feasibilityandsafetyofcarboplatinpluspaclitaxelasneoadjuvantchemotherapyforlocallyadvancedcervicalcancer:apilotstudy[J].TumourBiol,2014,35(3):2741-2746.

[11]SHOJIT,TAKATORIE,FURUTAKEY,etal.PhaseIIclinicalstudyofneoadjuvantchemotherapywithCDDP/CPT-11regimenincombinationwithradicalhysterectomyforcervicalcancerwithabulkymass[J].IntJClinOncol,2016,21(6):1120-1127.

[12]GUIT,SHENK,XIANGY,etal.Neoadjuvantchemotherapyinlocallyadvancedcervicalcarcinoma:whichisbetter,intravenousorintra-arterial?[J].OncoTargetsTher,2014,7(default):2155-2160.

[13]HELA,WULF,SUGD,etal.Theefficacyofneoadjuvantchemotherapyindifferenthistologicaltypesofcervicalcancer[J].GynecolOncol,2014,134(2):419-425.

[14]HECM,LIANGFB,CHENML,etal.Clinicalcurativeeffectsofpreoperativeneoadjuvantchemotherapyoncervicalcancer:analysisof62patients[J].ZhonghuaYiXueZaZhi,2012,92(5):327-329.

[15]LANDONIF,SARTORIE,MAGGINOT,etal.IstherearoleforpostoperativetreatmentinpatientswithstageⅠb2-Ⅱbcervicalcancertreatedwithneo-adjuvantchemotherapyandradicalsurgery,anItalianmulticenterretrospectivestudy[J].GynecolOncol,2014,132(3):611-617.

[16]SHIMADAM,NAGAOS,FUJIWARAK,etal.NeoadjuvantchemotherapywithdocetaxelandcarboplatinfollowedbyradicalhysterectomyforstageⅠb2,Ⅱa2,andⅡbpatientswithnon-squamouscellcarcinomaoftheuterinecervix[J].IntJClinOncol,2016,21(6):1128-1135.

[17]TSUBAMOTOH,KANAZAWAR,INOUEK,etal.Fertility-sparingmanagementforbulkycervicalcancerusingneoadjuvanttransuterinearterialchemotherapyfollowedbyvaginaltrachelectomy[J].IntGynecolCancer,2012,22(6):1057-1062

[18]BENTIVEGNAE,GOUYS,MAULARDA,etal.Oncologicaloutcomesafterfertility-sparingsurgeryforcervicalcancer:asystematicreview[J].LancetOncol,2016,17(6):240-253.

[19]YOOSE,SOKA,KIMSA,etal.Surgicalandobstetricaloutcomesafterlaparoscopicradicaltrachelectomyandpelviclymphadenectomyforearlycervicalcancer[J].ObstetGynecolSci,2016,59(5):373-378.

[20]FENGY,CAOT,WANGY,etal.Neoadjuvantchemotherapyfollowedbyconizationtosparefertilityincasesoflocallyadvancedcervicalcancer:acasereportandreviewoftheliterature[J].MolClinOncol,2016,5(4):411-416.

[21]DAUKANTIENéL,KAZBARIEN?B,VALUCKASKP,etal.ThesignificanceofreducedglutathioneandglutathioneS-transferaseduringchemoradiotherapyoflocallyadvancedcervicalcancer[J].Medicina(Kaunas),2014,50(4):222-229.

[22]JIANGJ,LIANGX,ZHOUX,etal.ERCC1expressionasaprognosticandpredictivefactorinpatientswithnon-smallcelllungcancer:ameta-analysis[J].MolBiolRep,2012,39(6):6933-6942.

[23]FENGY,HEF,YANS,etal.TheroleofGOLPH3LinthePrognosisandNACTresponseincervicalcancer[J].JCancer,2017,8(3):443-454.

[24]LEEJ,KIMTH,KIMGE,etal.NeoadjuvantchemotherapyfollowedbysurgeryhasnotherapeuticadvantagesoverconcurrentchemoradiotherapyinInternationalFederationofgynecologyandobstetricsstageⅠb-Ⅱbcervicalcancer[J].JGynecolOncol,2016,27(5):e52.

[25]KATSUMATAN,YOSHIKAWAH,KOBAYASHIH,etal.PhaseⅢrandomisedcontrolledtrialofneoadjuvantchemotherapyplusradicalsurgeryvsradicalsurgeryaloneforstagesⅠb2,Ⅱa2,andⅡbcervicalcancer:aJapanClinicalOncologyGrouptrial(JCOG0102)[J].BrJCancer,2013,108(10):1957-1963.

[26]TAKATORIE,SHOJIT,TAKADAA,etal.AretrospectivestudyofneoadjuvantchemotherapyplusradicalhysterectomyversusradicalhysterectomyaloneinpatientswithstageⅡcervicalsquamouscellcarcinomapresentingasabulkymass[J].OncoTargetsTher,2016,13(9):5651-5657.