動脈化療栓塞聯合射頻消融與手術切除對早期HCC患者生存率影響的Meta分析

郭偉昌，彭 翼，李昭輝，黃智勇，高磊，黃 強，阮 強

(四川省宜賓市第一人民醫院血管外科 644000)

在世界范圍內，肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)已上升為腫瘤性致死因素中的第5位[1]。目前，手術切除(surgical resection，SR)和肝移植是僅有的治愈性療法[2]。對肝功能尚可(Child-Pugh A級或B級)且腫瘤較小(≤3.0 cm)或中等大小(3.1～5.0 cm)的早期HCC患者，動脈栓塞化療(transarterial chemoembolization，TACE)聯合射頻消融(radiofrequency，RFA)和SR均為可供選擇的方案[3-4]。RFA是一種相對新穎的治療方案，對腫瘤較小(≤2.0 cm)的早期HCC有著安全、有效的優勢[5]，但因病變范圍和熱柜效應所導致的消融不全，其局部復發風險較高[6-7]，尤其當腫瘤大于3.0 cm時復發風險明顯升高[8]。TACE是一種常用于非可切除性HCC、旨在延緩病情進展、緩解癥狀及改善生存質量的保守療法[9]。TACE可減少、甚至阻斷局部血流，有助于減少RFA的熱量損失。因此，TACE聯合RFA(TACE-RFA)具有輔助增強的作用。最近的兩篇Meta分析顯示，TACE-RFA較單一療法有著更高的總體生存率(OS)及無復發生存率(RFS)[10-11]。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 TACE-RFA組與SR組1年OS比較

因此，這種聯合療法有望替代外科手術成為治療瘤體較小的早期HCC的首選療法。TACE-RFA有著微創、低并發癥發生率。不過，該療法是否能獲得與外科手術相似的生存率尚不明確。本研究旨在匯總已有的研究結果以評估、對比二者對治療瘤體較小、可切除的早期HCC患者的生存結果與嚴重并發癥情況。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索：PubMed、Medline、Embase、中國生物醫學數據庫、萬方數據庫、維普數據庫和中國期刊全文數據庫數據庫。中文檢索詞包括：早期肝細胞性肝癌、動脈化療栓塞、射頻消融、手術切除、生存率。英文檢索詞包括：“radiofrequency ablation” OR “radio frequency ablation” OR “RFA”“transarterial chemoembolization” OR “TACE”“liver resection” OR “hepatectomy” OR “surgical resection”“hepatocellular carcinoma” OR “liver cancer” OR “HCC”。搜索范圍為2000年1月至2016年3月出版的文獻，語種不限。文獻中列出的參考文獻、綜述、Meta分析皆再次通過手工檢索以收集適合納入者。

1.2 方法

1.2.1 文獻納入標準 (1)評估TACE-RFA與外科手術對早期HCC治療效果的前瞻性或回顧性研究；(2)包含存在影響OS或RFS風險的病例數記錄或有術后至少3年OS或RFS曲線記錄的研究。

1.2.2 文獻排除標準 (1)研究納入了非早期的HCC患者；(2)隨訪少于3年；(3)首次治療后3年內再次接受其他任何治療者；(4)RFA實施于TACE術前者。

1.2.3 文獻質量評價及數據提取 數據提取由兩位研究員分別獨立執行，由第3名研究員進行橫向檢測。意見分歧由組內討論解決。提取的數據包括第一作者姓名、發表時間、患者數、男女性別數、平均年齡、平均腫瘤大小及Child-Pugh各分級內患者數。存在風險的患者數以評估治療效果，提取兩組發生嚴重并發癥的患者數以評估安全性。嚴重并發癥的定義為：導致嚴重疾患、殘疾、再次住院、需高級生命支持或住院時間延長的事件。

1.3 統計學處理 使用RevMan5.3對原始數據進行匯總和分析。OS、RFS及嚴重并發癥率均為非連續型數據。根據異質性水平，用固定性效應或隨機性效應模型分析比值和相應的95%CI。用I2statistic和χ2檢驗評估各研究間異質性。P<0.1或I2>50%表示存在明顯異質性[12]，此時使用隨機效應模型；否則使用固定性效應模型。對匯總的數據進行Z檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 本Meta分析最終納入4個回顧性研究[13-16]，共納入697例患者，其中357例接受TACE-RFA治療，340例接受SR治療。其中3個研究所選患者的腫瘤直徑小于5.0 cm[13-14,16]，另1個研究腫瘤直徑為2.0～5.0 cm[15]。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 兩組患者的OS比較 TACE-RFA組患者的1、3年總體生存率為94.40%(337/357)、59.94%(214/357)，SR組患者為92.35%(314/340)、68.24%(232/340),兩組比較差異無統計學意義(OR=1.43，95%CI：0.79～2.60，P=0.24，I2=0%；OR=0.77,95%CI：0.56～1.07，P=0.12，I2=45%)，見圖1、2。兩組對比異質性較小，提示與原研究結果高度一致。此外，除去任意一組研究不能改變二者的總體對比趨勢，提示研究結果高度穩定。

2.3 兩組患者的RFS比較 TACE-RFA組與SR組患者的1年RFS分別為81.51%(291/357)、80.29%(273/340)，兩組比較差異無統計學意義(OR=1.07，95%CI：0.73～1.57，P=0.74，I2=0%)；但TACE-RFA組3年PFS[29.97%(107/357)]明顯低于SR組[44.41%(151/340)]，兩組比較差異有統計學意義(OR=0.56，95%CI：0.40～0.77，P=0.000 5，I2=0%) ，見圖3、4。兩次對比同質性均較小，提示與原始研究結論高度一致。此外，兩次對比中除去任意一組研究均不能改變總體趨勢，提示研究結果高度穩定。

圖2 TACE-RFA組與SR組3年OS比較

圖3 TACE-RFA組與SR組1年RFS比較

圖4 TACE-RFA組與SR組3年RFS比較

圖5 TACE-RFA組與SR組嚴重并發癥發生率比較

2.4 兩組患者的嚴重并發癥發生率比較 TACE-RFA組TACE-RFA的嚴重并發癥發生率為明顯低于SR組(1.43%vs.5.07%)，兩組比較差異有統計學意義(OR=0.23， 95%CI：0.10～0.54，P=0.000 7，I2=10%)，見圖5。

3 討 論

對于非可切除性HCC，TACE被推薦為一線保守療法，該術式通過注入栓塞劑和化療藥物達到使腫瘤缺血壞死的治療目的。RFA則通過施加RFA能量使腫瘤發生熱融性凝固從而達到治療目的。這種療法被認為是外科手術的有效替代方案，尤其是對于已有肝功能損害的患者。不過，RFA也常因消融不完全而更易發生局部腫瘤惡化[17]。所以，該項技術的改進重點應在于減少局部惡化的發生。

盡管RFA和TACE都不能達到對病情的完全控制，二者聯合應用卻顯示出比單一療法更有潛力的協同效應。其協同效應的優勢之一就是能通過減少局部血流和減少熱量流失達到阻止局部腫瘤惡化的效果[18-19]。聯合療法可能機制如下：(1)TACE阻斷血流，減少了熱量流失，間接擴大了消融范圍，能幫助殺滅腫瘤周圍的微小轉移灶[19]；(2)單純TACE對主病灶旁的衛星病灶有著良好的治療效果，理論上可以用于阻止局部病灶惡化進展。新近的幾篇Meta分析指出，TACE-RFA相比單純RFA有著更低的局部腫瘤惡化率[10,20]。對于早期HCC，這種聯合療法顯然更具潛力；而對比外科手術，其是否能獲得相似的生存結果卻尚不明確。

本研究中納入了4篇回顧性研究。通過對原始研究結果的匯總，本研究發現，TACE-RFA聯合療法的OS與外科手術相似，但遠期復發率較高，而嚴重并發癥發生率則較低。本課題組認為，該聯合療法在并發癥方面的優勢得益于其微創性，但遠期復發率的不足仍與其非去除性、易殘留性相關，屬不可避免的自身缺陷。所以，只要患者可以耐受手術，外科手術仍然是治療HCC的首選。但在制訂治療計劃時，手術并發癥仍需予以重視，尤其對于肝功能受損的患者。

本研究存在以下局限：(1)所納入的研究均為非隨機對照試驗，故原始數據存在一定的選擇偏倚，對研究結果有一定影響；所幸靈敏度分析提示研究結果均為高度穩定，提示可能存在的偏倚影響并不大。(2)各研究所納入的患者數相對較少，使得最終結論的統計學論證力偏弱，未來仍需大型隨機對照試驗加以證實。

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