垂體腺瘤患者胰島素抵抗和皮質醇水平的相關性研究

羅 藝，呂 民，劉艷源，胡漢寧，陳 薇

(武漢大學中南醫院檢驗科，武漢 430071)

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指一定量的胰島素與其特異性受體結合后所產生的生物學效應低于正常，表現為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖攝取減少及胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱[1]。IR的發病機制極其復雜，其不僅在人群中普遍存在，而且是糖尿病、高血壓、冠心病和肥胖癥等多種疾病的共同危險因素和基礎，亦被發現與多囊卵巢綜合征(POCS)、腦血管病及嚴重抑郁癥等密切相關[1-4]。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamo-pituitary-adreralcortex，HPA)軸是機體內分泌系統的重要調節通路，有研究表明，HPA軸與中樞神經系統、免疫系統所構成的內分泌-神經-免疫網絡在IR的發生機制中發揮著重要作用[5]。皮質醇作為信息因子調節著HPA軸的平衡，其分泌具有晝夜節律性，通過觀察皮質醇的晝夜分泌節律可輔助評價HPA軸功能是否正常[6]。在臨床上，已發現不少疾病同時存在IR和皮質醇晝夜節律紊亂的臨床表現，如2型糖尿病(T2DM)、POCS等[5-7]。垂體是HPA軸的重要組成部分之一，其功能變化對IR、皮質醇分泌及節律具有重要的影響和調控作用[8-10]。垂體腺瘤(pituitary adenoma，PA)是最常見的垂體疾病，因其臨床表現的多樣性而使得在診斷、治療、預后及并發癥的判斷上存在一定難度，而不同類型PA是否會導致T2DM的發生、發展尚無定論。本研究擬檢測PA臨床常見類型的血清皮質醇、空腹血糖(FPG)、空腹血清胰島素(FINS)和IR指數(HOMA-IR)，以分析PA患者IR、血清皮質醇水平和晝夜分泌節律的情況及相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年10月至2017年4月在本院神經外科住院治療的PA患者67例(PA組)，其中男45例，女22例；平均年齡(46.95±3.71)歲。均經顱腦MRI檢查及病理學檢查確診PA，其中垂體性Cushing綜合征23例，生長激素腺瘤15例，泌乳素瘤16例和無功能性腺瘤13例。排除標準：糖尿病、高血壓、心腦血管疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤、肥胖癥、其他內分泌疾病及嚴重感染等。同時選擇年齡、性別匹配的同期體檢健康者49例作為對照組，其中男29例，女20例，平均年齡(44.70±3.12)歲。兩組對象年齡、性別比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 兩組對象均在清晨8:00取空腹肘靜脈血5 mL，3 800 r/min離心10 min后，在全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特，AU5400)上測定FPG和FINS，FPG測定試劑盒為貝克曼原裝配套試劑，測定方法為己糖激酶法；FINS測定試劑盒由上海景源醫療器械有限公司提供，測定方法為免疫投射比濁法。在全自動磁性微粒子化學發光免疫分析系統(美國貝克曼庫爾特，UniCel DXI800)上測定血清皮質醇，所有PA患者除測定8:00 皮質醇外，還需在16:00、24:00抽取靜脈血測定皮質醇。按流行病學調查取HOMA-IR 2.31為判斷存在IR的切點[11]。皮質醇晝夜節律紊亂標準：16:00超過8:00的50%，或者24:00超過16:00的50%，或者24:00超過8:00值[12]。評價IR用穩態分析模型指數，HOMA-IR計算公式如下：

HOMA-IR=FINS(μIU/mL)×FPG(mmol/L)/22.5

2 結 果

2.1PA患者的皮質醇分泌情況 67例PA患者皮質醇晝夜節律紊亂的發生率為58.21%(39/67)，其血清皮質醇在8:00、16:00和24:00時的分泌水平均超出正常范圍，且在16:00和24:00時仍居高不下，未降至8:00時的50%及以下。8：00時PA患者皮質醇晝夜節律紊亂和節律正常的空腹血清皮質醇水平均高于對照組(P<0.05)，而皮質醇晝夜節律紊亂的PA患者在3個時間點的皮質醇水平均明顯高于皮質醇分泌節律正常的PA患者(P<0.05)，見表1。

2.2PA患者的IR分析 本結果顯示，皮質醇晝夜節律紊亂的垂體性Cushing綜合征和泌乳素瘤患者的FPG水平明顯高于晝夜節律正常的PA患者組和對照組，但仍在生物參考區間范圍之內；垂體性Cushing綜合征和生長激素腺瘤組的FINS水平和HOMA-IR指數均高于對照組，且皮質醇晝夜節律紊亂組的FINS水平和HOMA-IR指數又明顯高于其相對應的皮質醇節律正常組，差異均有統計學意義(P<0.05)；皮質醇晝夜節律紊亂的泌乳素瘤患者的FINS水平和HOMA-IR指數要高于其相對應的皮質醇節律正常組和對照組(P<0.05)，而無功能性腺瘤組的3個IR相關指標與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 對照組與各型PA患者血清皮質醇分泌水平比較

a：P<0.05，與對照組比較，b：P<0.05，與同類型皮質醇晝夜節律正常組比較；-：此項無數據

表2 對照組與各型PA患者IR相關指標檢測水平比較

a：P<0.05，與對照組比較；b：P<0.05，與同類型皮質醇晝夜節律正常組比較

2.3PA患者HOMA-IR與各項空腹檢測指標的相關性分析 經Pearson相關分析，在PA的臨床常見類型中，垂體性Cushing綜合征和生長激素腺瘤患者的HOMA-IR指數與血清皮質醇、FINS呈正相關(P<0.05)，與FPG不相關；泌乳素瘤、無功能性腺瘤患者HOMA-IR指數與FPG、FINS和血清皮質醇無明顯相關性(P>0.05)，見表3。

表3 不同類型PA患者HOMR-IR與各項空腹檢測指標的相關性分析

3 討 論

HPA軸作為神經內分泌網絡的樞紐，對維持機體內環境平衡起著重要作用，其功能的改變將會導致一系列疾病的發生。處于正常工作狀態的HPA軸具備晝夜節律和反饋控制，當給予急性應激后，HPA軸會進行中樞調節，導致皮質醇分泌的增多；然而當刺激持續存在時，皮質醇過多的分泌會使HPA軸失去原來的節律并抑制其他內分泌軸[13-14]。HPA軸在外周主要是依靠皮質醇的水平對糖代謝和脂代謝起調節作用，同時糖脂代謝異常又能反過來促使皮質醇的分泌發生改變[15-16]。垂體是HPA軸的組成部分之一，其常見疾病垂體腺瘤絕大多數具有較高的分泌功能，使血中激素水平升高并產生相應的臨床癥狀。然而有一部分無內分泌活性垂體腺瘤并不引起血中激素水平升高和相應癥狀[17]。本研究對67例不同類型PA患者的分析發現，空腹血清皮質醇水平均明顯高于對照組，但在4種類型中均有部分患者并未出現皮質醇晝夜分泌節律的紊亂，表明PA并不一定會遏制HPA軸對晝夜節律的反饋調節功能。

本研究觀察了PA患者皮質醇增高對糖代謝的影響，結果表明不論皮質醇晝夜分泌節律紊亂與否，垂體性Cushing綜合征和生長激素腺瘤在空腹血清皮質醇增高的同時，FINS也相應增高，相關分析也顯示HOMA-IR與空腹血清皮質醇水平呈正相關(r=0.512、0.427，P<0.05)，但FPG水平仍在正常范圍內。由此可見，PA可導致IR的發生，這與血清皮質醇升高密切相關。皮質醇的生物學效應需通過糖皮質激素受體介導，其在垂體促腎上腺皮質激素分泌細胞含量豐富。研究表明，中樞糖皮質激素受體表達降低，可形成外周對皮質醇敏感性增強而中樞原有的糖皮質激素負反饋作用減弱的并存狀態，使皮質醇的效應超出正常[18-19]。本研究推測，PA患者可能導致垂體糖皮質激素受體表達發生變化，從而影響了皮質醇水平及IR。已有研究表明，升高的皮質醇水平可加劇糖耐量受損，而IR又可導致T2DM和心血管疾病的發生，但不一定引起高皮質醇血癥，若并發高皮質醇血癥則可能與促腎上腺皮質激素的過量分泌或糖皮質激素的使用有關[20-21]。此外，生長激素在影響胰島素敏感性和糖尿病發病風險中也發揮著重要作用[22]。在臨床上，對于PA血清皮質醇水平增加的患者，尤其垂體性Cushing綜合征和生長激素腺瘤，不論是否存在皮質醇晝夜節律紊亂，均應警惕IR的發生，并減少HPA軸功能異常導致T2DM發生的可能性。

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