含鉑類聯合方案治療復發或難治性NHL的臨床分析

王洪學，陳梅林，覃芳卉，周文獻，賈昱嫻，陳 軍，岑 洪，謝裕安，陸永奎，謝偉敏△

(1.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院化療五科，南寧 530021；2.欽州市第一人民醫院腫瘤內科，廣西欽州 535000；3.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院病理科，南寧 530021；4.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院化療三科，南寧 530021；5.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院實驗研究部，南寧 530021)

CHOP方案(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)或CHOP樣方案如EPOCH方案(多柔比星、長春新堿、依托泊苷和潑尼松)是治療多種類型非霍奇金淋巴瘤(NHL)的標準方案，但CHOP方案或CHOP樣方案治療失敗后的復發或難治性NHL患者預后較差。對此類患者，通過解救治療獲得完全緩解(CR)或部分緩解(PR)后實施自體干細胞移植(ASCT)是提高患者預后的有效方法[1-2]。但在目前國內外相關淋巴瘤實踐指南中，在復發或難治性NHL的解救治療方面，推薦意見并不一致[3]。歐洲腫瘤內科學會(ESMO)的相應指南中并無明確的推薦方案[4-6]，而在美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)的指南中[1]，則明確推薦了多種含鉑類的聯合方案如GDP方案、GemOx方案等。本研究中，作者回顧性分析接受含鉑類方案化療的復發或難治性NHL患者的臨床資料，分析相關方案的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2008年1月至2014年12月在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科就治的NHL患者。入組標準：(1)接受CHOP方案或CHOP樣(EPOCH、COP等)加減利妥昔單抗(R)方案化療失敗，符合復發或難治性NHL診斷標準[7]，且未使用過含鉑類藥物解救治療；(2)入組后使用含有鉑類藥物(順鉑或奧沙利鉑)的方案進行治療；(3)年齡18～75歲，美國東部癌癥臨床試驗工作組(ECOG)評分0～2分，預計生存期大于或等于3個月；(4)有可測量病灶；(5)化療前的血常規及肝、腎功能和心電圖檢查等指標均基本正常，無化療禁忌證；(6)自愿接受治療并簽署知情同意書。結果有68例符合入組標準，男46例，女22例；年齡18～73歲，中位年齡51歲，≤60歲55例，>60歲13例。有B癥狀患者25例，14例患者在使用鉑類方案前接受過局部放療。B細胞性47例(彌漫大B細胞39例、富T細胞的彌漫大B細胞6例、濾泡型2例)，T細胞性21例(外周T細胞12例、NK/T細胞8例、間變大細胞1例)。Ann Arbor分期：Ⅱ期5例，Ⅲ期31例，Ⅳ期32例。有節外侵犯(含骨髓侵犯12例)39例；血漿乳酸脫氫酶(LDH)水平升高36例。國際預后評分標準(IPI)評分0～1分(低危)14例，>1～2分(中低危)23例， >2～3分(中高危)21例，>3～5分(高危)10例。既往使用CHOP方案一線治療的患者有60例，CHOP樣方案8例。既往化療方案數平均為2.6個/例(范圍1～5個)，其中接受過1個方案治療的有23例，2個13例，3個26例，≥4個6例；既往化療周期數平均為4.8個/例(范圍1～8個)。B細胞淋巴瘤患者中既往使用(R)有18例。所有入組病例的病理組織學切片均經過病理科專家復核確診，組織學分類、Ann Arbor分期及IPI均參照文獻[1-2]標準。

1.2方法

1.2.1治療方法 根據患者既往化療方案的療效和不良反應等情況選擇以下相應含鉑類方案：GDP、GemOx、DICE、DHAP和EP方案，其中有16例B細胞性NHL還聯合利妥昔單抗。各方案的用法如下，(1)GDP方案：順鉑(DDP)25 mg/m2，避光靜脈滴注， 第1～3天；吉西他濱(GEM)1 000 mg/m2，靜脈滴注(≥30 min)，第1、8天；地塞米松(DXM)40 mg/d，靜脈滴注，第1～4天。(2)GemOx方案：GEM 1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1天；奧沙利鉑(L-OHP)100 mg/m2，靜脈滴注，第1天；DXM用法同GDP方案。(3)DICE方案：異環磷酰胺(IFO)1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天；DDP和DXM用法同GDP方案；VP-16 60 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天。(4)DHAP方案：DDP和DXM用法同GDP方案；阿糖胞苷(Ara-C)2 g/m2，每天2次，靜脈滴注，第2天。(5)EP方案：DDP用法同GDP方案；依托泊苷(VP-16)100 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天。(6)利妥昔單抗(R)：375 mg/m2，化療前1 d靜脈注射。以上方案均以21 d為1個周期，每個周期評估不良反應；每2個周期進行臨床體檢并采用相同的影像學方法(CT、MRI或B超)檢查以評價療效。除非疾病進展或患者出現不可耐受的不良反應，否則化療4～6個周期?；熐昂蟀闯Ｒ幏椒ǚ乐蜗嚓P不良反應，如使用5-羥色胺3受體(5-HT3R)拮抗劑(托烷司瓊或帕洛諾司瓊等)預防惡心嘔吐；護肝治療，適當水化保護腎功能，腫瘤負荷較大者給予堿化尿液；使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)防治中性粒細胞減少癥等。化療過程中根據患者的不良反應程度及恢復情況可適當下調下個周期化療的劑量，但如果調整后的劑量低于標準劑量的50%則停止化療。

1.2.2療效和不良反應評價標準 療效評價標準參照淋巴瘤專用Cheson評價標準(Lugano 2014)進行[8]，分為CR、PR、穩定(SD)和進展(PD)，有效率(ORR)=CR+PR/總例數×100%。首要評價指標為ORR，次要指標是無進展生存期(progress free survival，PFS)和不良反應。其中PFS是從開始含鉑類方案化療到腫瘤出現進展的時間。不良反應評價使用NCI-CTCAE 3.0標準[9]，分為0 ～Ⅳ度。

1.2.3隨訪 在治療結束后，根據患者定期復查的資料或電話隨訪，截止至2015年12月31日。

1.3統計學處理 應用SPSS16.0統計軟件進行分析，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，使用Kaplan Meier法計算中位PFS及其95%CI。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1臨床療效 全組患者共計化療283個周期，中位化療周期為4個周期/例(2～6個周期)。獲得CR 11例(16.18%)，PR 31例(45.59%)，SD 16例(23.53%)，PD 10例(14.70%)，ORR為61.76%(42/68)。

2.2不同臨床病理特征與含鉑類聯合方案療效的關系 B細胞和T細胞淋巴瘤患者的ORR相近(P=0.600)；在B細胞淋巴瘤中，化療聯合R的ORR高于單用化療，但差異無統計學意義(P=0.074)。隨著IPI評分升高，或既往化療方案數量增多，ORR則不斷降低，但組間比較均差異無統計學意義(P>0.05)。Ⅱ/Ⅲ期患者的ORR明顯高于Ⅳ期患者(P=0.017)；IPI≤2分患者的ORR為72.97%(27/37)，>2分患者的ORR為48.39%(15/31)，二者比較差異有統計學意義(χ2=4.317，P=0.038)；既往只接受過1個方案化療的患者組ORR高于既往化療大于或等于2個方案的患者組(78.26%vs.53.33%，χ2=4.005，P=0.045)。有無節外侵犯、不同血漿LDH水平亞組間的ORR比較，均差異無統計學意義(P>0.05)。25例有B癥狀的患者中，18例(72.00%)患者的癥狀明顯緩解或消失。復發或難治性NHL不同臨床特征與含鉑類聯合方案治療療效的關系，見表1。

表1 復發或難治性NHL不同臨床特征與含鉑類聯合方案治療療效的關系[n(%)]

續表1 復發或難治性NHL不同臨床特征與含鉑類聯合方案治療療效的關系[n(%)]

表2 不同含鉑類聯合方案的療效比較[n(%),n=68]

2.3不同含鉑類聯合方案的療效比較 本組中使用最多的方案是GDP，其次是GemOx方案，GDP方案與GemOx方案的ORR比較，差異無統計學意義(χ2=0.518，P=0.472)，見表2。

圖1 化療聯合R與不聯合R患者的PFS比較

2.4生存情況評價 68例患者均獲得隨訪，中位PFS為6.51個月(95%CI：4.97～8.04)。CR、PR、SD、PD患者的中位PFS分別為10.91、7.48、4.56、2.02個月，差異有統計學意義(P=0.000)。在獲得CR患者中，有2例序貫接受了ASCT，另有4例CR和12例PR患者接受了受累部位放療(ISRT)，這18例患者的中位PFS為9.72個月，而治療有效(獲得CR或PR)未序貫接受ASCT和(或)ISRT的患者的中位PFS為8.11個月，但二者比較差異無統計學意義(P=0.457)。B細胞和T細胞淋巴瘤患者的中位PFS分別為7.48和4.96個月，二者比較差異無統計學意義(P=0.441)。在B細胞淋巴瘤患者中，化療聯合R組的中位PFS為11.16個月，長于單用化療組的5.84個月，差異有統計學意義(P=0.004)，見圖1。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的中位PFS分別為14.50、9.50、5.00個月，組間比較差異有統計學意義(P=0.000)，見圖2。IPI評分為0～1分、>1～2分、>2～3分、>3～5分的患者的中位PFS分別為10.18、9.15、4.63、3.52個月，組間比較差異有統計學意義(P=0.000)，見圖3。既往只接受過1個化療方案的患者的中位PFS為10.88個月，2個方案的為6.46個月，≥3個方案的為5.04個月，組間差異有統計學意義(P=0.000)，見圖4。

圖2 不同An Arbor分期患者的PFS比較

圖3 不同IPI評分患者的PFS比較

2.5不良反應評價 以骨髓抑制最常見，其次為消化道反應，其他不良反應輕微(表3)。所有患者的不良反應經對癥支持治療后均恢復正常，全組無化療相關性死亡。與GemOx方案比較，GDP方案的Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少和血小板減少及大于或等于Ⅱ度惡心、嘔吐發生率更高，但均差異無統計學意義(P>0.05)；而周圍神經毒性僅見于GemOx方案，見表4。

圖4 既往不同化療方案數量患者的PFS比較

表3 含鉑類聯合方案治療68例復發或難治性NHL的不良反應

表4 GDP方案與GemOx方案的主要不良反應比較[n(%)]

a：校正χ2=4.853 4，P=0.027 6

3 討 論

在復發或難治性NHL解救治療中是否使用含鉑類聯合方案，相關臨床指南的推薦意見并不一致。如在ESMO新近發布的指南中均無明確推薦方案[4-6]，而在NCCN臨床指南[1]和我國的《中國惡性淋巴瘤診療規范(2015年版)》[2]中，都推薦把GDP和GemOx等含鉑類方案用于解救治療。

NCIC-CTG LY.12研究比較了GDP方案與非含鉑方案DHAP方案解救治療619例NHL的療效和安全性[10]。結果顯示，兩個方案的ORR、4年無事件生存期(EFS)和中位總生存期(OS)均無明顯性差異，但DHAP方案總的Ⅲ～Ⅳ度毒性反應發生率高于GDP方案(P<0.01)，患者生活質量評分也低于GDP方案組(P<0.01)。認為GDP方案與DHAP方案的療效相當，但前者的毒性反應更輕。QI等[11]使用GDP方案治療25例復發或難治性外周T細胞淋巴瘤，ORR為64.0%，中位PFS和OS分別為5.4、9.3個月；低IPI評分者預后更好?！茛蠖炔涣挤磻ㄖ行粤＜毎麥p少、血小板減少和貧血等。El GNAOUI等[12]采用GemOx聯合R進行解救治療46例B細胞淋巴瘤患者，ORR為83%，2年EFS和2年總生存率分別為43%和66%。有研究使用GemOx方案解救治療經多種化療方案治療失敗的27例患者，ORR為45.8%，中位PFS為8個月[13]。主要不良反應包括中性粒細胞減少率和血小板減少等。平凌燕等[14]使用DICE方案治療97例復發或難治性NHL患者，ORR為47.42%；復發組的ORR高于難治組(67.6%vs. 35.0%，P=0.002)；聯合R組的中位OS長于不聯合R組(P=0.041)。主要不良反應為骨髓抑制和消化道反應。

本研究使用GDP、GemOx等方案進行解救治療，ORR為61.76%，中位PFS為6.51個月，說明含鉑類方案治療復發/難治性NHL有較好的療效。其中，低分期(Ⅱ/Ⅲ期)、低IPI評分(≤2)患者的療效更好，此與文獻報道類似[11]；而既往只接受過1個方案化療患者的ORR和PFS均明顯優于接受過多個方案化療的患者，提示在CHOP或CHOP樣方案失敗后，應盡早使用含鉑類方案進行解救治療。本研究和文獻[14]均表明，在B細胞性NHL的解救治療中，使用含鉑類方案聯合利妥昔單抗能夠明顯延長患者的PFS。含鉑類方案的主要不良反應為骨髓抑制和惡心嘔吐，其他不良反應輕微。有研究顯示，GDP方案和GemOx方案的療效相當，而后者的胃腸道反應更輕[15]；但在本研究中GDP方案和GemOx方案的療效和不良反應比較差異均無統計學意義(P>0.05)。有研究證實，在解救治療有效后序貫ASCT和(或)ISRT對提高患者預后有積極作用[1,2,16]；本研究中接受了序貫治療的患者其中位PFS較無序貫治療患者延長，但差異無統計學意義(P>0.05)，估計與相應病例數偏少有關。

綜上所述，含鉑類方案對復發或難治性NHL具有良好的療效和安全性，是此類患者解救治療的可選方案。

[1]HORWITZ S M,ZELENETZ A D,GORDON L I,et al.NCCN guidelines insights:Non-Hodgkin′s lymphomas,version 3.2016[J].J Natl Compr Canc Netw,2016,14(9):1067-1079.

[2]石遠凱，孫燕，劉彤華．中國惡性淋巴瘤診療規范(2015年版)[J]．中華腫瘤雜志，2015，37(2)：148-158．

[3]李旭清，張俊偉，呂晶麗，等．我國復發難治性淋巴瘤治療策略分析[J]．中國腫瘤，2016，25(10)：830-834．

[4]D′AMORE F,GAULARD P,TRüMPER L,et al.Peripheral T-cell lymphomas:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2015,26 Suppl 5:108-115.

[5]VITOLO U,SEYMOUR J F,MARTELLI M,et al.Extranodal diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL) and primary mediastinal B-cell lymphoma:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2016,27(5):91-102.

[6]TILLY H,VITOLO U,WALEWSKI J,et al.Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL):ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2012,23(7):78-82.

[7]陳碧玲，趙哲，覃仕海，等．吉西他濱聯合奧沙利鉑治療淋巴瘤患者的療效及安全性評價[J]．中國實驗血液學雜志，2015，23(2)：445-449．

[8]BARRINGTON S F,MIKHAEEL N G,KOSTAKOGLU L,et al.Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma:consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group[J].J Clin Oncol,2014,32(27):3048-3058.

[9]DUECK A C,MENDOZA T R,MITCHELL S A,et al.Validity and reliability of the US National cancer institute′s Patient-Reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events(PRO-CTCAE)[J].JAMA Oncol,2015,1(8):1051-1059.

[10]CRUMP M,KURUVILLA J,COUBAN S,et al.Randomized comparison of gemcitabine,dexamethasone,and cisplatin versus dexamethasone,cytarabine,and cisplatin chemotherapy before autologous Stem-Cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas:NCIC-CTG LY.12[J].J Clin Oncol,2014,32(31):3490-3496.

[11]QI F,DONG M,HE X H,et al.Gemcitabine,dexamethasone,and cisplatin(GDP) as salvage chemotherapy for patients with relapsed or refractory peripheral T cell lymphoma-not otherwise specified[J].Ann Hematol,2017,96(2):245-251.

[12]EI GNAOUI T,DUPUIS J,BELHADJ K,et al.Rituximab,gemcitabine and oxaliplatin:an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy[J].Ann Oncol,2007,18(8):1363-1368.

[13]楊建良，石遠凱，何小慧，等．吉西他濱聯合奧沙利鉑對多種化療方案治療失敗后淋巴瘤患者的療效及安全性評價[J]．中華腫瘤雜志，2014，36(2)：137-140．

[14]平凌燕，宋玉琴，鄭文，等．DICE方案治療97例復發/難治非霍奇金淋巴瘤患者的療效及生存分析[J]．中華血液學雜志，2016，37(9)：790-794．

[15]陸穎，黃海欣，李桂生．GEMOX方案與GDP方案治療復發或難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床對比研究[J]．中國癌癥雜志，2011，21(8)：621-625．

[16]彭翠翠，劉林，文靜．利妥昔單抗聯合APBSCT治療B細胞性非霍奇金淋巴瘤的臨床研究[J]．重慶醫學，2014，43(28)：3718-3721．