比卡魯胺晶型Ⅰ的制備方法

張 輝 ，張 潔 ，解曉冬 ，王志華 ，李建偉 ，趙建斌 ，王永宏 ，李小彥

（1．山西振東制藥股份有限公司，山西 長治 047100； 2．河南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453007）

比卡魯胺是抗雄激素藥物[1]，多用于晚期前列腺癌的聯(lián)合治療[2－4]，還可應(yīng)用于某些雄激素依賴性疾病的治療[5－7]。其晶型分為結(jié)晶型和無定型[8]，其中結(jié)晶型又分為Ⅰ型和Ⅱ型[9]。部分市售比卡魯胺原料藥為晶型Ⅰ和Ⅱ的混合物[10－11]，但原研藥阿斯利康比卡魯胺（康士得）的晶型為Ⅰ型[12]，穩(wěn)定性最好，藥效最好，因此通過可控制備過程制得穩(wěn)定的Ⅰ型比卡魯胺具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，多種比卡魯胺Ⅰ型的制備方法或采用二類溶劑[13]，或收率很低[14]，或?qū)υO(shè)備要求極高[15]，工業(yè)化生產(chǎn)難以實(shí)現(xiàn)。基于此，本研究中通過對(duì)一系列制備方法的比較，擬開發(fā)出收率高，操作、處理簡單，適合比卡魯胺Ⅰ晶型工業(yè)生產(chǎn)的新方法。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

DF－101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；GZX－9076 MBE型電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）；MSA225S－000－DU型電子天平（德國賽多利斯公司）；XRD－D8 Advance型粉末X射線衍射儀（德國Bruker公司）。

1．2 試藥

比卡魯胺原料藥（山西振東制藥股份有限公司，批號(hào)為20151008）；丙酮、四氫呋喃、乙醚、正己烷、甲醇、二氯甲烷、異丙醇、叔丁醇、乙腈、二甲基亞砜均為分析純，購于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

2 方法與結(jié)果

2．1 單溶劑法

將2 g比卡魯胺加入一定量的溶劑中，加熱回流至完全溶解，攪拌降溫至室溫，有白色固體析出，繼續(xù)攪，析晶8 h，過濾，濾餅于80℃干燥，得比卡魯胺晶型Ⅰ。結(jié)果見表1。

表1 單溶劑法制備結(jié)果

2．2 復(fù)合溶劑正滴加法

將2 g比卡魯胺加入一定量的第1溶劑中，加熱至溶解溫度，完全溶解，降溫，向體系中緩慢滴加一定量的第2溶劑，有白色固體析出，冷卻溶液至室溫，繼續(xù)攪拌，析晶1 h，過濾，濾餅于80℃干燥，得比卡魯胺晶型Ⅰ。結(jié)果見表2。

表2 復(fù)合溶劑正滴加法制備結(jié)果

2．3 復(fù)合溶劑反滴加法

將2 g比卡魯胺加入一定量的第1溶劑中，加熱至溶解溫度，完全溶解，室溫下，將此溶液滴加入一定量的第2溶劑中，攪拌，有白色固體析出，室溫下繼續(xù)攪拌，析晶6 h，過濾，濾餅于80℃干燥，得比卡魯胺晶型Ⅰ。結(jié)果見表3。

表3 復(fù)合溶劑反滴加法制備結(jié)果

2．4 比卡魯胺晶體的表征

粉末X射線衍射（XRPD）的方法參數(shù)：工作電壓電流為 40 kV ／40 mA；X 光波長為 1．540 6?；步長為 0．02°；掃描速度為每步 0．1 s；掃描范圍為 5°～60°。

比卡魯胺晶型Ⅰ典型的XRPD展現(xiàn)在下組衍射角處具有最大的衍射峰：(6．06 ±0．12)°，(9．43 ± 0．12)°，(11．74 ± 0．12)°， (12．21 ± 0．12)°， (13．86 ± 0．12)°，(14．04 ± 0．12)°， (16．88 ± 0．12)°， (17．24 ± 0．12)°，(18．32 ± 0．12)°， (19．82 ± 0．12)°， (23．12 ± 0．12)°，(23．82 ± 0．12)°， (24．74 ± 0．12)°，(29．50 ± 0．12)°，(31．42 ±0．12)°。XRPD 圖譜見圖 1，且本研究中比卡魯胺晶型Ⅰ的熔點(diǎn)為193℃，均與文獻(xiàn)[5，16]報(bào)道結(jié)果一致。

3 討論

由表1可知，單溶劑法中以丙酮或乙腈作為溶劑重結(jié)晶時(shí)，收率較低；以醇類溶劑重結(jié)晶時(shí)，收率相對(duì)較好，其中，以叔丁醇為溶劑時(shí)，比卡魯胺晶型Ⅰ的收率為89%。

由表2可知，復(fù)合溶劑正滴加法中，甲醇作為第1溶劑效果較差，只能以低收率（71%）得到晶型Ⅰ，四氫呋喃為第1溶劑收率較好。以丙酮為第1溶劑時(shí)，若選擇恰當(dāng)?shù)牡?溶劑及比例，可得到很好的收率，其中，選擇比卡魯胺 ∶丙酮 ∶水（1∶6∶24）時(shí)收率為99%，選擇比卡魯胺 ∶丙酮 ∶乙醚（1∶6∶30）時(shí)收率為 97%；且上述方法所用到的溶劑均為三類有機(jī)溶劑或水，是對(duì)人體低毒的溶劑，可考慮用于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 粉末X射線衍射譜圖

由表3可知，復(fù)合溶劑反滴加法中，乙腈／乙醚、四氫呋喃／水、四氫呋喃／乙醚溶劑體系均能得到較好的收率，但由于乙腈、四氫呋喃為二類溶劑，是具有動(dòng)物致癌性的溶劑，故不推薦在工業(yè)生產(chǎn)中使用。

由表2和表3可知，采用12 mL丙酮和15 mL四氫呋喃時(shí)，復(fù)合溶劑正滴加法比復(fù)合溶劑反滴加法的收率稍高，這可能是由反滴加法的析晶過程不夠均勻造成的。

通過比較以上3種方法發(fā)現(xiàn)，采用復(fù)合溶劑正滴加法制備，通過不同的溶劑組合，均得到比卡魯胺晶型Ⅰ。其中，將比卡魯胺加入丙酮（M／V＝1∶6），加熱至58℃，完全溶解，降溫至50℃，并向體系中緩慢加入水（V水／V丙酮＝ 4 ／1），繼續(xù)攪拌，析晶 1 h，過濾，干燥，其收率為99%。而將比卡魯胺加入丙酮（M／V＝1∶6），加熱至58℃，完全溶解，降至室溫，并向體系中緩慢加入乙醚（V乙醚／V丙酮＝5／1），繼續(xù)攪拌，析晶 1 h，過濾，干燥，其收率為97%。2種方法的收率都很高，且所用溶劑均為三類有機(jī)溶劑或水，是對(duì)人體有低毒的溶劑，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]Wirth MP，Hakenberg OW，F(xiàn)roehner M．Antiandrogens in the treatment of prostate cancer[J]．European Urology，2006，51(2)：306－314．

[2]Thurlow RJ．Treatment options for benign prostatic hyperplash[J]．Emerging Drugs，1998，3(1)：225 － 246．

[3]Laura SL，Susan S．Prostate Cancer：T herapeutic Patent Review[J]．Exp Opin Ther Patents，2000，10(12)：1833 － 1842．

[4]Schellhammer P．An update on bicalutamide in the treatment of prostate cancer[J] ．Expert Opin Investig Drugs， 1999， 8(6)：849－860．

[5]劉 鍵，李健和，黎銀波，等．非甾體類抗雄激素比卡魯胺的研究進(jìn)展[J]．中南藥學(xué)，2008，6(1)：88 －92．

[6]Fioretti FM，Sitalumsden A，Bevan CL，et al．Revising the role of the androgen receptor in breast cancer[J]．Journal of Molecular Endocrinology，2014，52(3)：257 － 265．

[7]Morvillo V，Lüthy IA，Bravo AI，et al．Androgen receptors in human melanoma cell lines IIB－MEL－LES and IIB－MELIAN and in human melanoma metastases[J]．Portela P Melanoma Research，2002，12(6)：529．

[8]Vega DR，Polla G，Martinez A，et al．Conformational polymorphism in bicalutamide[J]．International Journal of Pharmaceuticals，2006，328(2)：112 － 118．

[9]Rams－ Baron M，Wlodarczyk P，Dulski M，et al．The indications of tautomeric conversion in amorphous bicalutamide drug．European Journal of Pharmaceutical Sciences Official[J]．Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences，2017，110(15)：117－123．

[10]Westheim RJH，Nijmegen．Bicalutamide forms：US，0063782A1[P]．2004－04－01．

[11]Jenkins S，Liversidge G．Nanoparticulate bicalutamide formulations：US，0159767A1[P]．2006 － 06 － 20．

[12]Reddy BP．Bicalutamide polymorphs：US，0020675A1[P]．2005 －01－27．

[13]新宅哲也，桂 正，板谷信重．比卡魯胺晶體及其制造方法：CN，1602299A[P]．2005 －03 －30．

[14]李艷芹，倪旭輝．比卡魯胺的合成[J]．浙江化工，2013，44(6)：7－9．

[15]季 華，樂 園，沈志剛，等．反溶劑重結(jié)晶法制備多晶型比卡魯胺[J]．北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，35(4)：14 －17．

[16]Surov AO，Solanko K，Bond AD，et al．Cocrystals of the antiandrogenic drug Bicalutamide： screening， crystal structures， formation thermodynamics and lattice energies[J]．Crystengcomm，2016，18(25)：4818 － 4829．