小兒重癥病毒性腦炎臨床特點、預后及其相關因素分析

胡文靜，楊理明，廖紅梅，唐靜文，楊 賽，王 平，方紅軍

(湖南省兒童醫院，湖南 長沙 410007)

病毒性腦炎(viral encephalitis，VE)是一組由各種病毒侵入顱內，導致顱內病毒感染而引起的腦實質急性彌漫性炎癥，有時可累及腦膜，是小兒神經系統常見的感染性疾病之一[1]。近年來，小兒病毒性腦炎發病率有逐漸升高趨勢，由0.035‰升至0.160‰，給患兒成長發育和生命安全帶來嚴重影響。重癥病毒性腦炎(severe viral encephalitis，SVE )具有發展迅速、病情嚴重、致殘率極高的特點,并易留下后遺癥。SVE患兒中80%～95%可存活，文獻[2]報道，SVE后遺癥發生率為50%，甚至達70%，部分病例死亡。目前，國內對小兒SVE的預后及相關因素研究較少，本研究對102例SVE患兒的臨床資料及相關資料進行回顧性分析，分析相關因素與預后之間的關系，為臨床識別SVE的患兒，指導臨床治療及預防提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年1月—2016年1月湖南省兒童醫院神經內科及兒科重癥監護病房(PICU)收治的SVE患兒102例,常規完善兒童格拉斯哥預后量表(CGOS)、腦電圖、頭磁共振(MRI)、病毒病原體檢測等,并隨訪6個月。根據預后結果將患兒分為預后良好組和預后不良組。

1.2 診斷標準

1.2.1 病毒性腦炎納入標準[3]需具備有以下二項：(1) 腦實質損害的癥狀和/或體征。①意識障礙; ②精神障礙如胡言亂語、行為異常; ③癲癇樣發作; ④神經系統缺損體征如癱瘓、失語、共濟失調等。(2)至少滿足以下條件中的 1項。①前驅感染的證據:上呼吸道或消化道感染癥狀，如發熱、頭痛、惡心、嘔吐等; ②頭顱影像學檢查證實腦實質受損: MRI 示顱內單發或多發異常信號影; ③異常腦電圖(EEG)改變: 與腦炎病變相一致的EEG表現，如局灶性或彌漫性非特異性高波幅慢波，或高波幅慢波背景上的局灶性棘慢綜合波等; ④腦脊液(CSF)檢查異常:細胞數增多(白細胞數>10×106/L) ，和/或蛋白含量增高>0.45 g/L，和/或顱內壓增高>180 mmH2O，和/或CSF病原學檢查找到相關病毒抗體。

1.2.2 病例排除標準 排除化膿性腦膜炎、隱球菌腦膜炎、結核性腦膜炎、自身免疫性腦炎等其他中樞神經系統感染疾病。

1.2.3 SVE診斷標準[4]達到病毒性腦炎納入標準下具備以下條件之一時診斷為SVE：(1)頻繁抽搐24 h內≥3次或驚厥持續狀態；(2)意識障礙，如嗜睡、昏睡、昏迷等；(3)大腦皮質受損表現，如肢體癱瘓；(4)皮質下或腦干顱神經損害；(5)嚴重或持續顱內壓增高、腦疝形成；(6)多器官功能受損甚至衰竭。

1.3 方法

1.3.1 兒童格拉斯哥預后量表 (CGOS)[5]采用CGOS評定患兒預后。1級：死亡；2級：植物人生存狀態，僅有最小反應(如隨著睡眠、清醒周期眼睛能睜開)；3級：日常生活無法自理，嚴重殘疾，24 h 需照料；4級：日常生活及社會活動尚可獨立，輕度殘疾；5級：恢復良好，日常生活可自理，可正常活動。根據預后結果將患兒分為預后良好組(CGOS 評級4～5級)和預后不良組( CGOS 評級1～3級)。

1.3.2 EEG分級 EEG異常分為輕度、中度、重度異常。輕度異常：背景節律變慢；中度異常：彌漫性高波幅慢波陣發性出現或局灶性癲癇樣放電；重度異常：出現較多彌漫性高波幅慢波或無枕區優勢或出現爆發抑制或低電壓等現象。

1.3.3 MRI分級 本研究根據頭部MRI病灶累及范圍進行分級。1級：正常；2級：單側幕上單一斑片狀病灶；3級：雙側幕上對稱性或非對稱性斑片狀病灶；4級：顱內3處以上多發病灶，累及2個以上腦葉，或腦葉病灶伴有基底核區，或腦干、或幕上幕下同時受累。

1.4 統計學處理 應用SPSS 14.0軟件進行處理，兩研究組計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，多因素預后分析采用非條件logistic回歸分析，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 102例SVE中男性60例，女性42例，年齡5個月～14歲(平均6.2歲)；住院時間9～100 d(平均35 d)。預后良好組24例(23.5%)，預后不良組78例(76.5%)。預后良好組患兒發熱持續時間、住院時間均短于預后不良組，差異具有統計學意義(均P<0.05)。預后良好組和預后不良組CSF白細胞計數及CSF蛋白比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。頭顱MRI 1級(正常)7例，2級15例，3級35例，4級45例，頭顱MRI異常率為93.1%。頭顱MRI病灶累及單側島葉、腦干各6例，小腦8例，枕葉、基底核-丘腦區各13例，雙側額葉各14例，頂葉7例，顳葉8例，腦實質廣泛大面積受累4例。所有患兒均在入院1周內行EEG檢查，正常12例(11.8%)，輕度異常12例(11.8%),中度異常26例(25.5%),重度異常52例( 50.9%)。入院后3 d之內完善腰穿檢查，顱內壓力升高96例(94.1%)，CSF白細胞數增高94例(92.2%)，CSF蛋白增高90例(88.2%)。見表1。

表1預后良好組和預后不良組SVE患兒計量資料比較

Table1Comparison of the measurement data of SVE children in good prognosis group and poor prognosis group

項目預后良好組(n=24)預后不良組(n=78)tP發熱持續時間(d)3．2±2．012．5±4．83．050<0．05CSF白細胞數(×106/L)30．5±47．623．2±51．60．654>0．05CSF蛋白(g/L)0．6±0．40．4±0．11．230>0．05住院時間(d)15．6±8．933．2±25．73．486<0．05入住ICU時間(d)2．3±1．210．4±2．64．891<0．05

2.2 SVE 患兒預后情況 102例患兒中，住院期間死亡10例(9.8%),CGOS評級均為1級,其中 6例死于腦干腦炎，4例死于腦疝。對92例患兒出院后6個月進行隨訪，出院后隨訪死亡4例(3.9%)，88例接受CGOS評估，評估患兒出院4～12個月的情況，結果預后良好 24例和預后不良 64例。預后良好患兒中，9例有輕度后遺癥，輕微功能或行為改變，生活可以自理(CGOS評級分級為4級)；15例已完全康復(CGOS評級為5級)。預后不良患兒中25例留有嚴重后遺癥(CGOS評級為2級)，日常生活不能自理；39例有中度后遺癥(CGOS評級為3級)，但可生活自理。有嚴重后遺癥患兒生活不能自理，表現為智力運動低下、癥狀性癲癇、大小便失禁、癱瘓、失明失語等，其中4例處于植物人狀態。

2.3 SVE 患兒預后的單因素和多因素分析

2.3.1 單因素分析 低鈉血癥(血清鈉<135 mmol/L)患兒48例(47.1%)，低鉀血癥(血清鉀<3.5 mmol/L)患兒 36例(35.3%)，應激性高血糖(血糖>6.67 mmol/L)患兒42例(41.2%)。單因素分析結果顯示，不同年齡、性別，是否低鈉血癥、低鉀血癥、偏癱等因素SVE患兒預后比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；EEG異常、意識障礙、驚厥持續狀態、呼吸衰竭、頭顱MRI累及病灶超過2處或累及幕下、合并臟器損傷、 應激性高血糖、是否發熱，以及入住ICU情況對SVE預后均有影響(均P<0.05)。見表2。

表2SVE 患兒預后單因素分析結果

Table2Univariate analysis result of prognosis of children with SVE

影響因素預后良好組(n=24)預后不良組(n=78)χ2P年齡(歲)>211340．040．847≤21344性別男15450．180．676女933EEG正常10262．53<0．001輕度異常102中度異常224重度異常250意識障礙是20776．130．013否41驚厥持續狀態有14515．370．020無1027偏癱是12401．490．221否1238呼吸衰竭是2234．440．035否2255頭顱MRI正常439．550．0232級5103級10254級540合并臟器損傷是9505．330．021否1528低鈉血癥是9391．150．288否1539應激性高血糖是4387．780．005否2040低鉀血癥是7290．520．473否1749發熱(d)<3141614．32<0．0013～833>5229入住ICU是85712．540．006否1621

2.3.2 多因素分析 將單因素分析中有統計學意義的因素，如EEG嚴重程度、意識障礙、驚厥持續狀態、呼吸衰竭、頭顱MRI、合并臟器損傷、應激性高血糖、入住ICU、發熱持續時間等因素納入非條件logistic回歸分析，結果顯示驚厥持續狀態、呼吸衰竭、發熱持續時間長(>5 d)、腦電圖重度異常、頭顱MRI累及病變超過2處或累及幕下，以及合并應激性高血糖為SVE預后不良的危險因素，差異具有統計學意義(均P<0.05)。見表3～4。

表3SVE 患兒預后多因素分析賦值表

Table3Assignment table of multivariate analysis of prognosis in children with SVE

因素賦值EEG正常=0，輕度異常=1，中度異常=2，重度異常=3意識障礙否=0，是=1驚厥持續狀態無=0，有=1呼吸衰竭否=0，是=1頭顱MRI正常=0，2級=1，3級=2，4級=3合并臟器損傷否=0，是=1應激性高血糖否=0，是=1發熱時間(d)<3=0，3～=1，>5=2入住ICU否=0，是=1

表4SVE 患兒預后多因素分析

Table4Multivariate analysis of prognosis in children with SVE

影響因素POR95%可信區間EEG正常---輕度異常0．4360．6030．434-1．318中度異常0．1282．4560．643-8．589重度異常<0．00110．1963．680-19．879驚厥持續狀態0．00313．4688．310-21．346呼吸衰竭0．0144．5802．705-14．208頭顱MRI正常---2級0．8022．1060．468-6．9703級0．0023．0122．034-10．5394級0．0015．8933．460-11．659應激性高血糖0．0306．3161．246-14．479發熱時間(d)<3---3～0．0631．5160．972-2．105>5<0．0012．3781．544-3．662

2.4 病原學檢查結果 患兒均行血清及CSF特異性病毒IgM抗體檢查(包含單純皰疹病毒、EV71病毒、柯薩奇病毒，夏秋季患者送檢乙型腦炎病毒)，以酶聯免疫吸附法測定血清病毒IgM抗體為實驗室診斷證據。病原學檢查證實感染單純皰疹病毒8例(7.8%)，腸道病毒EV-71 6例(5.9%)，乙型腦炎病毒21例(20.6%)，柯薩奇病毒4例(3.9%)。

3 討論

SVE的主要臨床表現為發熱、頭痛、精神行為異常、意識障礙、抽搐、癱瘓、顱神經麻痹等，臨床輔助檢查包括頭顱MRI、EEG、腰穿CSF相關檢查，以及CSF、血清病原體特異性抗體檢測等。診斷主要依據患者臨床表現、CSF檢查及病原學分析。一般臨床上通過血清學或CSF明確病原體，通過EEG、頭顱MRI明確病灶位置。SVE治療手段包括藥物抗病毒藥物(阿昔洛韋、更昔洛韋)，脫水降顱壓(甘露醇、甘油氯化鈉等)，糖皮質激素及免疫球蛋白；抗癲癇、護腦及改善腦組織代謝，壓低溫[6]等治療降低腦代謝，保護神經元細胞功能，康復治療促進功能恢復等。亦有文獻[7]報道，可采用機械通氣、血漿置換等方法治療SVE。SVE可遺留神經系統后遺癥，常見如智力、運動、語言發育落后，癥狀性癲癇，視力聽力受損等。

3.1 臨床表現與預后的關系 Rudolph等[8]通過回顧性研究發現，SVE患兒入院時已有3 d抽搐發作史和(或)存在意識障礙，格拉斯昏迷(GCS)≤10分，高度提示預后不良。本組資料結果顯示，與SVE預后密切相關的因素為驚厥持續狀態及發熱持續時間、呼吸衰竭等。若炎癥損傷丘腦下部，可出現超高熱等體溫調節障礙，因退熱藥物的應用，本研究對熱峰尚不能明確。動物研究[9]證實，驚厥持續狀態可導致以海馬區神經元死亡為主的選擇性腦損傷，驚厥發作持續時間越長，次數發作頻繁，不良預后發生率越高。本研究表明，發熱持續時間長、伴有驚厥持續狀態、呼吸衰竭等是影響兒童SVE預后的危險因素。需盡早控制患兒驚厥， 糾正呼吸衰竭有利于患兒預后及控制后遺癥的發生。

3.2 患兒入住ICU時間的長短與預后的關系 SVE患兒大多存在嚴重顱內壓增高或驚厥持續狀態，故多數患兒可能首先收住ICU，若伴有呼吸障礙則需機械通氣，則可能發生呼吸機相關肺炎或醫院感染。本組10例住院期間死亡患兒首診收入科室均為PICU，且在PICU死亡。出院后隨訪死亡的4例患兒均曾長時間入住PICU。研究發現，患兒在ICU住院的時間越長，則預后越差，原因可能如下：(1)患者病情本身就重，故在ICU 需穩定病情的時間越長；(2)患者在ICU時發生了醫院感染，尤其是耐藥菌的感染，可能導致患兒病情進展甚至死亡；(3)患者在ICU的時間越長，缺少監護人的陪護及精心照料時間越長，遺留嚴重后遺癥及肢體癱瘓或變形的可能性大。

3.3 EEG與預后的關系 EEG能較早、較敏感地動態反映腦功能改變。EEG改變的范圍和嚴重程度可反映中樞病變的范圍和腦功能損傷的程度[10]。在腦炎急性期EEG均有不同程度的異常：多位彌漫性高波幅慢波,節律或非節律性δ波。當白質受累時慢波活動更突出，常出現高波幅無節律的多形性δ波。慢波活動的加重常伴有意識障礙，表明損傷嚴重[11]。部分患者有局灶性/多灶性癲癇樣放電，并可合并癲癇發作。病毒性腦炎EEG異常有以下特點[12]：(1)起病早期EEG檢查可能正常，起病5 d后EEG異常率高；(2)異常持續時間長，當臨床癥狀基本好轉后，EEG大多仍為異常慢波或無枕區優勢；(3)EEG異常程度與病情輕重有一定相關性，EEG有重度異常表現者病情較輕度異常者嚴重，治愈時間也延長。本研究中EEG異常率為88.2%(90/102)，主要表現為彌慢性高波幅慢波，局灶性癲癇樣放電，前者提示病毒性腦炎大腦功能紊亂，后者與定位體征相符合。

3.4 頭顱MRI與預后的關系 頭顱MRI病變累及2處或累及幕下是影響兒童SVE預后的危險因素。SVE MRI表現特點[13]: (1)病灶非常廣泛, 雙側多發；(2)可累及額、頂、顳、枕葉、基底節、丘腦、腦干各部位, 皮層及白質均可受累; 以雙側顳、額、頂葉受累最為多見；(3) 皮質病灶表現為大片狀，白質病變為脫髓鞘性改變; (4)彌漫性腦組織腫脹；(5)而單純皰疹病毒性腦炎MRI表現更具特異性，多累及顳葉，病灶內可伴有出血。本組資料表明，患者臨床意識障礙越重，MRI表現病灶彌漫性腦腫脹越嚴重，累及范圍越廣泛，預后越差。應盡快采取各種有效手段進行綜合治療, 減輕腦水腫。經治療好轉后復查 MRI常表現腦萎縮腦軟化灶，導致智力低下；顳、額葉受累者易繼發癲癇；基底節受累易表現錐體外系癥狀、癱瘓等后遺癥；腦干受累,易抑制呼吸及吞咽，臨床表現兇險,預后不良；枕葉受累者可出現皮質盲視力受損[14]。本組資料顯示，患兒頂葉及白質脫髓鞘病變預后相對較好,雖然早期意識障礙較重, 但予以靜脈丙種球蛋白及糖皮質激素治療后臨床癥狀可以完全消失。復查MRI示病灶縮小，對患兒學習、記憶功能影響不大。

3.5 血糖與預后的關系 本研究中，預后良好組發生應激性高血糖的比例低于預后不良組，提示血糖高可影響預后。研究[15]表明，腦炎患兒血糖水平與病情輕重有關，其原因可能為應急狀態下胰島素抵抗機制及嚴重感染時機體過度應激反應等。SVE患兒發生高血糖時低鈉血癥、低鈣血癥發生率增高，提示高血糖可加重機體內環境紊亂，使病情惡化。SVE患兒血糖雖高，但不能被外周組織吸收充分利用，造成細胞外高糖和細胞內能量缺乏，甚至發生高滲血癥，易導致患者中樞性高熱、意識障礙、抽搐等。治療SVE患兒，需積極控制高血糖。

3.6 病原體與預后關系 已有文獻[16-17]報道，單純皰疹性腦炎、乙型腦炎、EV-71所致腦干腦炎等是引起SVE的常見病原體。本組患兒均行血清及CSF特異性病毒IgM抗體檢查，以測定血清病毒IgM抗體為實驗室診斷證據，結果顯示感染單純皰疹病毒8例(7.8%)，腸道病毒EV-71 6例(5.9%)，乙型腦炎病毒21例(20.6%)，柯薩奇病毒4例(3.9%)。由于實驗條件有限，大多數病毒性腦炎無法明確病原體，故無法進行病原體與預后關系的研究。本研究中，EV-71腸道病毒所致SVE為腦干腦炎，預后較差。單純皰疹病毒腦炎、乙型腦炎患兒的癥狀均較重，乙型腦炎病SVE患兒中未按計劃接種乙腦疫苗者病情更危重。已有動物實驗以及人體臨床實驗證明，接種疫苗或應用抗病毒抗體可能有助于預防某些病毒性腦炎的發生[18]，且有時計劃免疫是控制某些病毒性腦炎的最佳方案。

SVE嚴重威脅兒童的生存質量，伴有發熱病程長、驚厥持續狀態、呼吸衰竭、入住ICU時間長、重度異常、頭顱MRI累及病變超過2處或累及幕下，合并應激性高血糖等是影響兒童SVE預后的危險因素。盡早確診，早期、積極治療，控制驚厥穩定病情后盡早從ICU轉至普通病房，能夠改善患兒的預后，提高患兒生活質量。

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