紅細(xì)胞免疫與腎臟疾病研究新進(jìn)展

楊艷麗，杜杉杉，周鳳玲

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272067）

自1981年Siegel等[1]在前人研究成果的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞有多種免疫功能，以及血清中存在紅細(xì)胞免疫黏附抑制因子，提出紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)概念以來(lái)，紅細(xì)胞的免疫功能及其在諸多疾病中的作用逐漸引起研究者關(guān)注。腎臟疾病與紅細(xì)胞免疫之間的關(guān)系尤為密切，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中已有較多報(bào)道，現(xiàn)綜述如下。

1 紅細(xì)胞的主要免疫物質(zhì)與免疫功能

紅細(xì)胞免疫作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，參與機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，主要機(jī)制包括紅細(xì)胞可以通過(guò)其表面的補(bǔ)體受體黏附腫瘤細(xì)胞[2]，存在于紅細(xì)胞膜表面的補(bǔ)體受體主要為Ⅰ型受體CR1。CR1屬于補(bǔ)體調(diào)控蛋白，是一種分子量為250 KD的單鏈膜結(jié)合蛋白，能與補(bǔ)體系統(tǒng)中C3b、C4b高親和性地結(jié)合。雖然就單個(gè)紅細(xì)胞而言，其膜上的CR1受體密度僅為白細(xì)胞上的1/50～1/10，但由于紅細(xì)胞數(shù)量龐大，因此體內(nèi)約90%的C3b受體存在于紅細(xì)胞膜上。紅細(xì)胞膜表面CR1分子與血液循環(huán)中帶有C3b的免疫復(fù)合物（Immune Complex，IC）結(jié)合，并將它們運(yùn)送到肝臟及脾臟內(nèi)皮系統(tǒng)予以清除，這就是Siegel等描述的紅細(xì)胞免疫黏附（RCIA）機(jī)制[2]。但后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，CR1參與機(jī)體免疫功能的機(jī)制遠(yuǎn)比這要復(fù)雜得多。紅細(xì)胞不僅能攜帶抗原抗體復(fù)合物，而且能夠主動(dòng)將抗原抗體復(fù)合物傳遞給單核巨噬細(xì)胞并使之激活，增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞對(duì)抗原抗體復(fù)合物的攝取，并加工呈遞給T細(xì)胞[3]。因此，紅細(xì)胞上CR1表達(dá)減少或紅細(xì)胞黏附功能下降會(huì)引起機(jī)體免疫功能低下，研究紅細(xì)胞CR1介導(dǎo)的免疫黏附功能對(duì)評(píng)價(jià)機(jī)體天然免疫功能狀況乃至特異性細(xì)胞或體液免疫都具有十分重要的意義，這在一些免疫功能失常的慢性肝炎及惡性瘧原蟲(chóng)性貧血病例中得到驗(yàn)證[4，5]。近年來(lái)，研究者又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常有趣的現(xiàn)象，即在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和艾滋病患者的網(wǎng)織紅細(xì)胞上CR1表達(dá)正常，而外周血成熟紅細(xì)胞上CR1表達(dá)隨病情發(fā)展呈進(jìn)行性下降，提示該類(lèi)患者紅細(xì)胞表面CR1并非先天性表達(dá)異常，從而可以將CR1作為判斷疾病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的重要指標(biāo)。CR1作為調(diào)理素受體，可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)C3b、C4b包被的微生物或異物抗原的吞噬作用以及對(duì)較小IC的內(nèi)吞作用。大量實(shí)驗(yàn)證明，被黏附的IC比懸浮于血漿中未被黏附的IC更容易被吞噬。紅細(xì)胞將IC結(jié)合的C3b降解為C3dg，而C3dg與B淋巴細(xì)胞上的CR2親和力很強(qiáng)。C3dg與B細(xì)胞上的CR2結(jié)合后，可誘導(dǎo)B細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)其增殖、分化，并產(chǎn)生抗體，從而起到免疫調(diào)控B淋巴細(xì)胞的作用。CR1還有抑制C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶形成，阻止補(bǔ)體繼續(xù)活化的作用。有研究指出，一些CR1缺乏配體結(jié)合功能，故將紅細(xì)胞CR1分為可以變化的高功能顯型和低功能顯型[6]。高功能顯型CR1可以提供最好的保護(hù)以抵抗嚴(yán)重IC損傷（如腎炎），而低功能顯型CR1則不能處理該類(lèi)損傷。

CD58分子即LFA-3（淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3），屬于免疫球蛋白超家族成員，是一種分子量為55～70 KD的糖蛋白，廣泛表達(dá)于人體各種免疫細(xì)胞和紅細(xì)胞上，其結(jié)構(gòu)與CD2（LFA-2）相似，故CD58分子與CD2分子可以結(jié)合。表達(dá)CD58的抗原呈遞細(xì)胞（APC）或靶細(xì)胞通過(guò)與表達(dá)CD2分子的T細(xì)胞相互黏附，促進(jìn)T細(xì)胞識(shí)別抗原，CD58與CD2結(jié)合后又參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，此信號(hào)為T(mén)細(xì)胞活化的一種重要協(xié)同（輔助）刺激信號(hào)[7]。相對(duì)于T細(xì)胞活化時(shí)TCR識(shí)別性結(jié)合MHC-抗原肽復(fù)合物的T細(xì)胞活化第一信號(hào)，CD58與CD2的結(jié)合又被看作是 T細(xì)胞活化的第二信號(hào)。有證據(jù)表明，結(jié)合了抗原抗體復(fù)合物（IC）的紅細(xì)胞不但可以通過(guò)其膜表面CR分子介導(dǎo)的免疫黏附作用將免疫復(fù)合物傳遞給巨噬細(xì)胞，還可以通過(guò)其膜表面CD58分子與輔助性T細(xì)胞膜表面CD2分子結(jié)合而間接起到類(lèi)似抗原呈遞細(xì)胞的呈遞抗原作用，以此促進(jìn)外周血T細(xì)胞活化與細(xì)胞周期改變，從而間接調(diào)控免疫應(yīng)答[8，9]。CD2是胸腺細(xì)胞最早表達(dá)的分化抗原，CD2與其配體CD58在胸腺對(duì)T細(xì)胞的選擇過(guò)程中發(fā)揮作用。當(dāng)胸腺細(xì)胞TCR-CD3復(fù)合體與樹(shù)突狀細(xì)胞表面MHC分子親和力下降時(shí)，兩者不能結(jié)合，進(jìn)而抑制CD3激活途徑。此時(shí)CD2+胸腺細(xì)胞與CD58+胸腺基質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，產(chǎn)生早期胸腺細(xì)胞的活化信號(hào)，導(dǎo)致該克隆增生和分化。

紅細(xì)胞免疫功能主要有：免疫黏附；免疫清除；免疫增強(qiáng)；免疫識(shí)別和儲(chǔ)存；遞呈抗原；直接破壞抗原（效應(yīng)細(xì)胞樣作用）；免疫調(diào)控。免疫調(diào)控主要包括：（1）對(duì)B、T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)控。（2）對(duì)吞噬細(xì)胞的正負(fù)雙向調(diào)控。（3）對(duì)NK細(xì)胞的正向調(diào)控[9]。（4）對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)控：紅細(xì)胞能使IFN-3分泌增加，羊紅細(xì)胞可使植物血凝素致敏的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，而紅細(xì)胞膜上LFA-3（CD58）單克隆抗體可阻斷這一過(guò)程；紅細(xì)胞在CD3McAb誘導(dǎo)外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）活化過(guò)程中對(duì)細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β 的分泌具有一定的促進(jìn)作用[10]，但紅細(xì)胞參與這些細(xì)胞因子調(diào)控的分子機(jī)制目前尚未完全清楚，可能是經(jīng)過(guò)紅細(xì)胞上的CR1分子通過(guò)補(bǔ)體黏附抗原物質(zhì)，傳遞給單核/吞噬細(xì)胞，CR1與抗原形成三聯(lián)復(fù)合體，并促發(fā)TCR/CD3復(fù)合物形成與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過(guò)二次抗原遞呈作用間接調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生。（5）對(duì)補(bǔ)體活性的調(diào)節(jié)。（6）增強(qiáng)LAK細(xì)胞活性。

2 紅細(xì)胞免疫功能與腎臟疾病

2.1 紅細(xì)胞免疫功能低下對(duì)腎臟疾病的影響

2.1.1 導(dǎo)致腎臟免疫炎癥性損害 由于腎炎患者C3b受體數(shù)目減少或活性降低，血液攜帶紅細(xì)胞、清除免疫復(fù)合物功能障礙，導(dǎo)致循環(huán)中增多的免疫復(fù)合物沉積在腎臟組織內(nèi)，使腎臟出現(xiàn)免疫炎癥性損害。研究表明，紅細(xì)胞通過(guò)調(diào)控γ-干擾素、白細(xì)胞介素（Ⅰ、Ⅱ）、免疫球蛋白生成，促進(jìn) T、B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化[11，12]，對(duì)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK）的活性有增強(qiáng)作用。這些體液因子和免疫活性細(xì)胞也參與腎炎的發(fā)生發(fā)展，是腎炎發(fā)病的重要因素。

2.1.2 加重腎小球腎炎的炎癥損傷 目前，已知由補(bǔ)體介導(dǎo)的炎性損害在慢性腎炎發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，而正常人C3b受體可抑制經(jīng)典和旁路途徑中C3轉(zhuǎn)化酶活性，使補(bǔ)體失去致病能力。慢性腎炎患者由于紅細(xì)胞C3b受體活性下降可能會(huì)削弱這一保護(hù)能力。另外，慢性腎炎患者紅細(xì)胞免疫功能降低也會(huì)使其循環(huán)系統(tǒng)中免疫復(fù)合物的清除受到影響，導(dǎo)致免疫復(fù)合物在體內(nèi)蓄積，從而加重腎小球炎癥損傷。

2.1.3 導(dǎo)致腎臟疾病患者抗病能力低下 紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其在免疫調(diào)節(jié)方面具有重要地位和特殊意義。雖然紅細(xì)胞免疫在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)中的作用尚未完全明了，但其清除異物、抵抗外來(lái)微生物感染及促進(jìn)吞噬、增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的免疫作用已經(jīng)明確。紅細(xì)胞數(shù)量極多，是白細(xì)胞的百倍，在抗感染和腫瘤免疫中紅細(xì)胞起著重要作用，故紅細(xì)胞免疫功能低下是導(dǎo)致慢性腎衰、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、強(qiáng)直性脊柱炎（NS）等疾病的重要因素。另外，慢性腎衰、SLE患者紅細(xì)胞免疫功能改變所致的CIC堆積還將進(jìn)一步抑制紅細(xì)胞免疫功能。慢性腎衰、SLE患者紅細(xì)胞膜上CD58分子數(shù)量和表達(dá)活性的下降亦加重了紅細(xì)胞免疫功能抑制[13，14]。

2.2 腎臟疾病患者的紅細(xì)胞免疫功能變化

2.2.1 急、慢性腎炎患者的紅細(xì)胞免疫功能變化 急、慢性腎小球腎炎患者紅細(xì)胞免疫功能低下明顯，表現(xiàn)在紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率降低，紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率前期增高[15]，血清中紅細(xì)胞免疫黏附促進(jìn)因子活性下降，抑制因子活性上升[16]。其機(jī)制可能為紅細(xì)胞膜C3b受體空位減少、紅細(xì)胞C3b受體受損、紅細(xì)胞膜C3b受體數(shù)目減少。慢性腎病患者紅細(xì)胞免疫功能低下，也可能與機(jī)體內(nèi)環(huán)境和內(nèi)分泌長(zhǎng)期紊亂、大量毒素蓄積、紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧反應(yīng)等導(dǎo)致紅細(xì)胞成分、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，使紅細(xì)胞膜上的C3b受體不可逆性破壞[17]，或與體內(nèi)存在某些具有免疫抑制作用的毒性物質(zhì)有關(guān)。分析發(fā)現(xiàn)[18]：急性腎炎組C3b受體黏附活性比慢性組強(qiáng)，差異顯著，但免疫復(fù)合物花環(huán)率無(wú)明顯差異。腎炎患者病情由急性轉(zhuǎn)為慢性，紅細(xì)胞C3b受體活性在有害因子作用下，未能恢復(fù)反而逐步降低，提示急、慢性腎炎患者紅細(xì)胞C3b受體的黏附活性改變影響病情進(jìn)展。急性組和慢性組血清免疫調(diào)節(jié)因子中促進(jìn)因子水平均降低，而抑制因子水平均升高，這加劇了紅細(xì)胞免疫功能下降，說(shuō)明要想提高急、慢性腎炎患者的紅細(xì)胞免疫功能，應(yīng)當(dāng)注意糾正血清免疫調(diào)節(jié)因子。紅細(xì)胞免疫與粒細(xì)胞免疫是相輔相成的。在紅細(xì)胞存在的情況下，中性粒細(xì)胞對(duì)酵母菌的吞噬作用明顯增強(qiáng)。急、慢性腎炎患者紅細(xì)胞促吞噬作用均有一定程度下降，但慢性組下降明顯。說(shuō)明慢性組紅細(xì)胞集中、運(yùn)輸微生物的功能下降，使得腎炎患者易合并呼吸道和泌尿道感染。

研究證實(shí)，慢性腎炎在腎功正常時(shí)NK細(xì)胞活性就開(kāi)始降低，同時(shí)紅細(xì)胞膜免疫功能也降低，且隨著腎衰竭的加重，兩者下降更明顯[19]。表明作為免疫性疾病，慢性腎炎患者在患病初期即存在逐漸加重的細(xì)胞免疫功能紊亂，NK細(xì)胞活性與紅細(xì)胞膜免疫功能在其中起著重要作用。研究結(jié)果顯示，NK細(xì)胞活性與患者血紅蛋白含量明顯正相關(guān)，患者腎功損傷越嚴(yán)重、血紅蛋白水平越低，NK細(xì)胞活性越低。分析紅細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞活性有增強(qiáng)效應(yīng)的原因，目前認(rèn)為是由紅細(xì)胞胞漿內(nèi)廣泛存在的NK 細(xì)胞增強(qiáng)因子（natural killer enhancing factor，NKEF）所致。NKEF是一種蛋白質(zhì)，在紅細(xì)胞胞漿蛋白質(zhì)中含量占第三或第四位。慢性腎炎早期，患者尚無(wú)貧血，此時(shí)NK細(xì)胞活性已開(kāi)始下降，同時(shí)伴有紅細(xì)胞膜免疫功能降低，NK細(xì)胞活性與紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率呈正相關(guān)，與紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明慢性腎炎患者紅細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞活性的影響不僅是其胞漿內(nèi)存在NKEF，紅細(xì)胞膜免疫功能對(duì)NK細(xì)胞活性也有直接影響。其機(jī)制可能是：（1）紅細(xì)胞膜免疫功能是通過(guò)紅細(xì)胞膜C3b受體實(shí)現(xiàn)的，慢性腎炎患者紅細(xì)胞膜免疫功能低下預(yù)示紅細(xì)胞膜的分子結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生變化，那么紅細(xì)胞膜上CD58與單個(gè)核淋巴細(xì)胞膜上CD2形成的CD2/CD58復(fù)合物就會(huì)受到影響；（2）慢性腎炎等免疫性疾病患者血清中可能存在高水平的游離CD2分子，如果血清中高水平的游離CD2分子與紅細(xì)胞CD58結(jié)合，那么紅細(xì)胞膜上的CD58就會(huì)被封閉。上述兩種途徑均可阻斷紅細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用以及對(duì)NK細(xì)胞的活化作用。

2.2.2 慢性腎功能衰竭（CRF）患者的紅細(xì)胞免疫功能變化 CRF患者紅細(xì)胞免疫功能損害以紅細(xì)胞C3b降低和紅細(xì)胞IC增高為主[20]。CRF患者紅細(xì)胞免疫功能低下，抗氧化能力降低，表現(xiàn)為SOD活性降低，可能與CRF患者體內(nèi)毒素（氧自由基）積聚過(guò)多，紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。

2.2.3 IgA腎病（IgAN）患者的紅細(xì)胞免疫功能變化 臨床及實(shí)驗(yàn)觀察均提示IgAN是一種免疫復(fù)合物性腎炎，因此，人們開(kāi)始關(guān)注IgAN發(fā)病與紅細(xì)胞免疫功能的關(guān)系。IgAN患者紅細(xì)胞結(jié)合及運(yùn)輸IC（免疫復(fù)合物）的能力下降，導(dǎo)致CIC（循環(huán)免疫復(fù)合物）不能被有效清除，從而沉積在腎臟等組織器官[21，22]。另外，IgAN腎功能正常者紅細(xì)胞CR1為正常水平，而腎功能損害者CR1明顯升高。對(duì)該現(xiàn)象的解釋為持續(xù)存在于血清中的少量IC可能與紅細(xì)胞CR1結(jié)合，促進(jìn)CR1合成，為正向調(diào)節(jié)。一般認(rèn)為，IgAN患者紅細(xì)胞免疫黏附功能是降低的。患者可能存在補(bǔ)體依賴清除機(jī)制免疫缺陷，紅細(xì)胞CR1減少，會(huì)影響補(bǔ)體依賴性IC-IgA的清除。這可以解釋為什么IgAN患者CIC-IgA增多，IC-IgA沉積在腎小球系膜，而肝功能并無(wú)損害。

2.2.4 原發(fā)性腎病綜合征患者的紅細(xì)胞免疫功能變化 原發(fā)性腎病綜合征發(fā)病機(jī)理與細(xì)胞免疫和體液免疫功能異常有關(guān)。原發(fā)性腎病綜合征患者紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率明顯降低，紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率明顯升高[23]，說(shuō)明原發(fā)性腎病綜合征患者紅細(xì)胞免疫功能明顯下降，清除免疫復(fù)合物的能力下降，血中CIC增多。但其作用機(jī)理尚不清楚，可能與紅細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)。單純性腎病綜合征患兒的紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率明顯降低，而紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)率無(wú)明顯變化，且與T細(xì)胞功能紊亂和低IgG血癥關(guān)系密切[24]。單純性腎病綜合征和腎炎性腎病綜合征存在不同程度的紅細(xì)胞免疫功能改變，紅細(xì)胞免疫功能改變?cè)谀I病綜合征發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

2.2.5 腎虛證患者的紅細(xì)胞免疫功能變化 無(wú)明顯腎臟疾病但臨床表現(xiàn)腎虛證者，紅細(xì)胞CR1數(shù)量和黏附活性降低，揭示腎虛證與紅細(xì)胞免疫功能變化密切相關(guān)[25]。其機(jī)制可能為：（1）紅細(xì)胞膜C3b受體空位減少：CIC與紅細(xì)胞膜C3b受體黏附數(shù)量增多，致使紅細(xì)胞膜C3b空位減少，影響了紅細(xì)胞的免疫黏附功能；（2）紅細(xì)胞膜C3b受體受損：紅細(xì)胞膜C3b受體簇可與CIC黏附，將其攜帶至肝、脾組織中，由單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除，紅細(xì)胞膜上C3b受體簇在反復(fù)進(jìn)行上述過(guò)程、與單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)多次接觸后受損，降低免疫黏附能力；（3）受機(jī)體內(nèi)環(huán)境和內(nèi)分泌紊亂等因素影響，導(dǎo)致紅細(xì)胞C3b受體不可逆性破壞。

3 結(jié)語(yǔ)

回顧紅細(xì)胞免疫研究過(guò)程，可以看出紅細(xì)胞免疫是機(jī)體免疫的重要組成部分。近年來(lái)的研究使我們對(duì)紅細(xì)胞免疫在免疫物質(zhì)基礎(chǔ)、免疫功能以及免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等方面的了解更深入。展望未來(lái)，對(duì)于紅細(xì)胞免疫無(wú)論是在其分子生物學(xué)的基礎(chǔ)研究上，還是在臨床應(yīng)用研究中均有突破，對(duì)腎臟疾病發(fā)病機(jī)制、診斷、治療及預(yù)后監(jiān)測(cè)等都將發(fā)揮重要作用。