B1型胸腺瘤心包轉移1例報道及文獻分析

包雪瑩，劉百龍，石硙巖，劉 敏，董麗華

(吉林大學第一醫院 放療科，吉林 長春130021)

1 臨床資料

患者，男，63歲，因“面頸部腫脹3月余”于2015年3月就診。行肺部CT示前縱隔占位，最大層面大小為9.2 cm×5.2 cm，伴右側頭臂靜脈上段及右側頸內靜脈內瘤栓形成；右側鎖骨上窩、縱隔淋巴結腫大(圖1)。于外院行PET-CT：前縱隔惡性腫瘤，向下侵及至右前心包(圖2)。2015年3月16日于中國醫學科學院腫瘤醫院行縱隔腫物穿刺活檢，病理回報：符合胸腺瘤，不除外B1型，免疫組化：上皮AE1/AE3(3+)，CK19(3+)，CK7(1+)，淋巴細胞CD1a(3+)，TdT(3+)，CD20(-)，CD3(3+)，Ki-67(+70%)。病理會診(北京大學第三醫院)明確為胸腺瘤B1型。外科意見：無法手術，2015年5月15日-6月29日于我科行局部放療，靶區范圍及劑量：前縱隔病灶：59.92Gy/2.14Gy/28f+6.0Gy/2.0Gy/3f；右側頸部、雙側鎖骨上窩：50.4Gy/1.8Gy/28f(圖3)。放療后腫物縮小至4.5 cm×2.1 cm，療效評價為：PR。后患者規律復查，病灶穩定。22個月后，即2017年3月，患者于家中突發意識喪失2次，持續幾秒后自行恢復，血壓：70/50 mmHg，心臟彩超：心包腔大量積液，心包占位。給予心包穿刺，引流出約1 000 ml血性積液，后血壓恢復正常，未再出現暈厥。心包積液查脫落細胞：淋巴細胞、分葉核粒細胞及間皮細胞。引流后行肺部CT提示：右前上縱隔占位性病變較前變化不明顯；心包左側見占位，大小約為：6.3 cm×3.7 cm，考慮為惡性新發病灶(圖4)。患者拒絕化療。遂于我科2017年3月22日-5月10日行左側心包新發病灶放療，劑量：60Gy/30f(圖5)，放療后復查胸部CT：腫瘤縮小至4.2 cm×2.3 cm，療效評價PR(圖6)。二次放療后2月復查胸部CT示右前上縱隔占位性病變較前變化不明顯，左前上縱隔病變大小4.2 cm×3.2 cm，較放療后增大；左心室前方心包區見0.9 cm結節狀軟組織密度影，為新發病變(圖7)，疾病進展，給予多西他賽+奈達鉑方案化療2療程后，病變穩定，現無明顯不適，采用原方案規律化療中。

圖1初治時胸部CT圖2初治時PET-CT

圖3首程放療劑量分布圖4首次發現心包占位

圖5二程放療劑量分布圖6二程放療后

圖7 二程放療后進展

2 討論

胸腺瘤是起源于胸腺上皮細胞的腫瘤，根據WHO分型系統分為5種類型：A、AB、B1、B2、B3。常發生于40-70歲的成人，兒童及青少年少見。胸腺瘤的病因至今尚不明確，吸煙、飲酒、電離輻射未證實與其發病相關。常見癥狀包括胸痛、咳嗽、呼吸困難。30-50%的患者伴有肌無力[1]。

該病例為B1型胸腺瘤，初治時為局部晚期，失去手術機會，給予局部根治劑量放療后，局部控制滿意，PFS達22個月，且毒副作用小，患者生活質量高。隨后出現心包內播散。胸腺瘤易局部侵犯，如肺和胸膜，很少轉移至區域淋巴結或胸腔外部位[2,3]。Daniela Speisky等報道了1例B1型胸腺瘤轉移至肝臟，經手術切除未再出現復發及轉移[4]。

B1型胸腺瘤屬于良惡交界性腫瘤，約有1/5的B1型胸腺瘤會發生轉移，其預后較好，10年生存率可達94.4%，復發率約為15%[5]。然而，此例患者經病理會診明確診斷為B1型胸腺瘤，穿刺病理提示Ki-67高達70%，惡性程度較高，照射野內控制良好，反復出現照射野外心包的受累和播散，提示我們在臨床工作中注意每個具體B1型胸腺瘤病例的分析，B1型胸腺瘤存在生物學異質性，對于惡性度相對高的患者，早期積極的抗腫瘤治療有助于減少復發轉移，提高PFS。此例患者除再程放療外，早期加入化療有助于疾病控制。此外，該患兩次放療均采用先進的放療技術簡化調強放療(simple intensity modulated radiotherapy,sIMRT)，如圖8劑量體積直方圖(dose volume histogram,DVH)所示實現了將放療劑量集中在腫瘤區域，而毗鄰的正常器官肺和心臟受量很少。雖然二次放療，但耐受性好，未出現放療相關的嚴重毒副作用。

圖8A首程放療DVH圖8B二程放療DVH

胸腺瘤的主要治療手段為手術治療，放化療多用于無法手術切除的患者。雖然近年來腫瘤分子生物學的研究及分子靶向治療在其他腫瘤中取得了成功，但由于胸腺瘤發病率較低，分子靶向治療相關的臨床試驗很少[6]。近年來研究表明EGFR、TP53、VEGF、PI3K、KIT等基因與胸腺瘤的發生、發展相關[7,8]。也有學者通過二代基因測序技術分析了274個胸腺瘤樣本，發現大多數的惰性胸腺瘤都帶有GTF2I突變，而這一突變極少出現在侵襲性胸腺瘤中[9]，這一基因的發現對于高危胸腺瘤患者的鑒別及治療方案、強度的選擇具有重要的意義。文獻報道的關于胸腺瘤的分子靶向治療主要集中在EGFR上，但目前的臨床研究結果表明EGFR TKI如厄洛替尼、吉非替尼雖然對胸腺瘤有一定的抑制作用，但療效有限，作用甚微[10,11]。然而，Jennifer Wheler等人的一項I期臨床試驗研究發現使用mTOR抑制劑對于晚期或轉移性胸腺瘤、胸腺癌，較傳統治療方案，提高無失敗生存期(中位11.6 vs 2.3 月)[12]，這一研究也為晚期胸腺瘤的治療提供了新的思路及選擇。此外，VEGFR 抑制劑也可通過抗血管生成作用對胸腺腫瘤產生一定的療效[13,14]。腫瘤治療已經進入精準治療的新時代,胸腺瘤的個體化分子靶向治療也必將發揮越來越重要的作用。此例患者我們積極建議行二代基因測序，但由于初治時穿刺標本有限，患者拒絕再次活檢，故未行此項檢查。此例患者也可選擇抗血管生成治療如恩度、阿帕替尼等，患者因經濟原因拒絕。

總結：該文報道了1例B1型胸腺瘤局部放療后22個月反復出現局部心包內播散轉移，提醒我們B1型胸腺瘤雖然屬于良惡交界性腫瘤，預計生存較長，但臨床上仍有早期復發轉移病例，如何甄別出此類高危病人，給予積極的抗腫瘤治療，改善預后，是臨床工作的重點和難點。二代基因測序對于明確每例胸腺瘤的發病機制提供了重要的信息，并為多程放化療失敗的患者提供新的治療策略，值得臨床開展及深入研究。

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