血尿酸水平與糖尿病腎病的相關性研究

陳珍珍，辛光大，李 娜，王 茜

(吉林大學中日聯誼醫院 腎病內科，吉林 長春130033)

糖尿病腎病是糖尿病常見和嚴重的慢性并發癥之一，是終末期腎功能衰竭的重要原因，另外伴有大量蛋白尿的糖尿病腎病患者增加了心血管疾病死亡風險[1]。因此，對于糖尿病腎病相關危險因素受到越來越多的關注。糖尿病腎病發病的危險因素較多，如肥胖，代謝綜合癥，胰島素抵抗，高血壓，遺傳以及不良飲食習慣等都是研究熱點。現在越來越多研究表明，血尿酸可增加糖尿病腎病發病風險。但也有部分研究，認為它們在糖尿病腎病發展中無相關性，因此這些因素與糖尿病腎病關系仍存在一定的爭議。最近，一項基礎研究表明血清尿酸水平升高可能引起腎損傷[2]。此外，積累的證據表明血清尿酸水平與慢性腎臟疾病和終末期腎臟疾病在糖尿病患者中的發展之間的關聯[3,4]。故本文擬探討血尿酸與糖尿病腎病的相關性，說明血尿酸也是糖尿病腎病治療中需要考慮的一個重要因素。

1 資料與方法

1.1研究對象

收集2015年12月至2016年12月于吉林大學中日聯誼醫院住院的2型糖尿病患者379例，其中男性247例，女性132例，平均年齡55.5±14.2歲，平均病程9.34±6.53年，均符合1999WHO年糖尿病診斷標準。并排除以下情況：(1)I型糖尿病或其他特殊類型糖尿病；(2)糖尿病急性并發癥、感染應激、嚴重心腦血管并發癥或嚴重肝腎功能不全；(3)痛風、其他內分泌疾病患者、慢性腎炎、腎病綜合征；(4)3月內有利尿劑、激素等藥物應用史。

1.2研究方法

1.2.1分組 根據1999年WHO糖尿病診斷標準：糖尿病癥狀加隨機血糖大于11.1 mmol/L或者空腹血糖大于7.0 mmol/L，或者OGTT2 h血糖大于11.1 mmol/L，需非同日重復檢測一次予以證實，診斷才能成立。糖尿病腎病臨床診斷標準[5]：患者連續24 h尿白蛋白排泄率，共做3次，至少2次(30-300)mg/24 h，存在視網膜病變，并沒有其他腎臟或尿路疾病的證據，即可診斷糖尿病腎病。

1.2.2一般資料 包括年齡、性別、病程、收縮壓、舒張壓、體重指數。

1.2.3實驗室指標 所有人禁食8 h以后于次日清晨空腹抽血，測定空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbALc)、總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、尿酸(UA)、肌酐(Scr)、胱抑素C(CysC)、C肽(空腹)C-P(K)，餐后2 h時C肽C-P(2h)、尿微量白蛋白(MA)。

1.3統計學處理

2 結果

2.1與對照組相比糖尿病腎病組，患者病程、收縮壓、舒張壓、尿微量白蛋白、肌酐、尿酸、空腹血糖、胱抑素C明顯升高，有統計學意義(P<0．05)；在性別上具有統計學意義(P<0．05)；余指標兩組間無統計學差異(P>0.05)，見表1。

2.2在2型糖尿病及糖尿病腎病患者的隊列中發現，高尿酸血癥的總患病率為27%，血尿酸水平在性別、病程、血壓，肌酐、胱抑素C相同條件下，糖尿病腎病組均明顯高于對照組，有統計學意義(P<0．05)；男性糖尿病腎病組中血尿酸水平最高，且均明顯高于對照組；腎功能異常患者中糖尿病腎病組與對照組血尿酸水平均高于腎功能正常患者，見表2。

表1 兩組患者相關指標的比較

表2 兩組血尿酸水平差異

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病的常見并發癥，是發達國家終末期腎病的主要原因。了解與糖尿病腎病發展和進展相關的臨床特征和危險因素，有助于建立有效的治療策略，以預防終末期腎病的發生。血尿酸與糖尿病腎病的相關性存在很多爭議，在1型糖尿病患者中血尿酸水平的升高被認為是糖尿病腎病進展中獨立的危險因素[6]，在2型糖尿病患者中，只有少數橫斷面研究，已經表明這種關聯[7,8]，因此血尿酸在糖尿病腎病中扮演者一個重要角色[9-11]，有一項來自日本的研究顯示較高血尿酸水平與糖尿病腎病進展風險之間存在顯著相關性[12]，在一項大鼠實驗研究中，觀察經過嚴格血糖控制之后，持續降低血尿酸水平可能影響腎臟相關生化指標改變[13]。

尿酸(UA)是嘌呤代謝的最終產物，大約70%的UA是通過腎臟排出[14]，有多項動物實驗研究結果表明高尿酸與糖尿病腎病中有一定相關性，其可能機制包括：(1)通過抑制一氧化氮生物利用度，導致內皮功能受損。(2)血尿酸可誘導炎癥發生，溶解狀態的尿酸可刺激趨化因子如單核細胞趨化蛋白生成并誘發炎癥，從而參與疾病的發生和發展[15,16]。(3)高尿酸使RAAS系統激活，血漿腎素及血管緊張素升高使血管阻力增加，血管硬化，同時刺激醛固酮分泌，從而使腎臟處于高濾過，高灌注，高壓力狀態，造成腎臟損傷[17]。

在本研究中，糖尿病腎病組與對照組相比，血尿酸水平明顯升高，這個研究結果與前人報道相符[18,19]，在Ficociello[20]等的研究中，在尿酸≥297.4 μmol/L的糖尿病患者較尿酸<297.4 μmol/L的糖尿病患者中早期腎功能下降風險升高2倍。與對照組相比糖尿病腎病組，患者病程、收縮壓、舒張壓、尿微量白蛋白、肌酐、尿酸、空腹血糖、胱抑素C明顯升高，有統計學意義(P<0．05)，在性別上具有統計學意義(P<0．05)，因此在控制與糖尿病腎病相關危險因素前提下，研究血尿酸水平差異，我們發現血尿酸水平在性別、病程、血壓，肌酐、胱抑素C相同條件下，糖尿病腎病組均明顯高于對照組，有統計學意義(P<0．05)，男性糖尿病腎病組中血尿酸水平最高，且均明顯高于對照組。已有眾多研究表明血尿酸水平男性明顯高于女性，其機制可能與女性體內雌激素有關，雌激素可上調人尿酸鹽轉運子(hUAT)基因的表達，從而促進尿酸排泄[21]。本研究中，在糖尿病病程大于10年的糖尿病腎病組，血尿酸水平明顯高于對照組，且具有統計學意義(P<0．05)，糖尿病病程越長，表示其在高血糖中的狀態持續時間久，高糖狀態下發生的非酶性生化反應產物糖基化終末產物(AGEs)會使腎間質成纖維細胞單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)mRNA表達增加，從而促進糖尿病腎病進展[22]，研究中顯示高血壓的糖尿病腎病組患者血尿酸水平最高，且具有統計學意義(P<0．05)，在Olivetti[23]心臟研究中發現，尿酸水平升高的同時高血壓的風險也在增加，這表示在糖尿病腎病治療中，不僅要控制血壓，更要注意血尿酸水平控制。本研究中，腎功能異常患者中糖尿病腎病組與對照組血尿酸水平均高于腎功能正常患者，說明腎功能影響尿酸排泄，而血尿酸也影響腎功能。血清胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，能在幾乎所有的有核細胞表達，而腎臟是清除循環中CysC的唯一器官。近年來研究表明[24]，CysC能較早反應腎小球損傷程度，是早期診斷腎小球濾過功能受損敏感指標。本研究中，胱抑素C升高患者糖尿病腎病組血尿酸水平明顯高于對照組，兩者同時對腎臟產生損傷，加速糖尿病向糖尿病腎病進展。

綜上所述，血尿酸可以作為糖尿病腎病治療中一個重要干預點。因此在糖尿病腎病治療中我們不僅要降糖，更要控制尿酸水平，以便更好預防糖尿病腎病進展為終末期腎病。

[1] Waanders F,Visser FW,Gans RO，et al.Current concepts in the management of diabetic nephropathy[J].Neth J Med,2013,71(9):448.

[2]Mazzali M,Kanellis J,Han L,et al.Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism[J].American Journal of Physiology Renal Physiology,2002,282(6):F991.

[3]Domrongkitchaiporn S,Sritara P,Kitiyakara C,et al.Risk factors for development of decreased kidney function in a southeast Asian population:a 12-year cohort study[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn,2005,16(3):791.

[4]Iseki K,Ikemiya Y,Inoue T,et al.Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort[J].American Journal of Kidney Diseases the Official Journal of the National Kidney Foundation,2004,44(4):642.

[5]趙士啟.甘露糖結合凝集素在I型糖尿病腎病早期診斷中的價值[D].山東大學，2016.

[6]Hovind P,Rossing P,Tarnow L,et al.Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes:an inception cohort study[J].Diabetes,2009,58(7):1668.

[7]Fukui M,Tanaka M,Shiraishi E,et al.Serum uric acid is associated with microalbuminuria and subclinical atherosclerosis in men with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism,2008,57(5):625.

[8]Tseng C H.Correlation of uric acid and urinary albumin excretion rate in patients with type 2 diabetes mellitus in Taiwan[J].Kidney International,2005,68(2):796.

[9]Hovind P,Rossing P,Johnson R J,et al.Serum Uric Acid as a New Player in the Development of Diabetic Nephropathy[J].J Ren Nutr,2011,21(1):124.

[10]Jalal DI,Maahs DM,Hovind P，et al.Uric acid as a mediator of diabetic nephropathy[J].Sem in Nephrol,2011，31(5)：459.

[11]Zoppini G,Targher G,Chonchol M,et al.Serum Uric Acid Levels and Incident Chronic Kidney Disease in Patients With Type 2 Diabetes and Preserved Kidney Function[J].Diabetes Care,2012,35(1):99.

[12]Hayashino Y,Okamura S,Tsujii S,et al.Association of serum uric acid levels with the risk of development or progression of albuminuria among Japanese patients with type 2 diabetes:a prospective cohort study [Diabetes Distress and Care Registry at Tenri (DDCRT 10)][J].Acta Diabetol,2016,53(4):1.

[13]de Oliveira A A,de Oliveira T F,Bobadilla L L,et al.Sustained kidney biochemical derangement in treated experimental diabetes:a clue to metabolic memory[J].Sci Rep,2017,12，7(40544).

[14]Cirillo P,Sato W,Reungjui S,et al.Uric acid,the metabolic syndrome,and renal disease[J].Journal of the American Society of Nephrology Jasn,2006,17(12 Suppl 3):S165.

[15]Kang DH,Park SK,Lee IK,et al.Uric acid-induced C-reactive protein expression:implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(12):3553.

[16]Kanelli J,Watanabe S,Li JH,et al.Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2[J].Hypertension,2003，41(6):1287.

[17]劉 潔,王戰建.尿酸與代謝綜合征及糖尿病腎病[J].河北醫科大學學報,2013,34(2):236.

[18]Lee J J,Yang I H,Kuo H K,et al.Serum uric acid concentration is associated with worsening in severity of diabetic retinopathy among type 2 diabetic patients in Taiwan-A 3-year prospective study[J].Diabetes Research & Clinical Practice,2014,106(2):366.

[19]Fukui M,Tanaka M,Shiraishi E,et al.Serum uric acid is associated with microalbuminuria and subclinical atherosclerosis in men with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism-clinical & Experimental,2008,57(5):625.

[20]Ficociello L H,Rosolowsky ETNiewczas M A,Maselli N J,et al.High-normal serum uric acid increases risk of early progressive renal function loss in type 1 diabetes:results of a 6-year follow-up[J].Diabetes Care,2010,33(6):1337.

[21]盧彥敏，王 霞，付正菊，等.雌激素與人尿酸鹽轉運子(hUAT)基因表達相關性研究[J].重慶醫學，2010，39(20)：2739.

[22]李學剛,劉海英,柳 剛,等.高糖環境對人腎小球系膜細胞表達結締組織生長因子及其受體蛋白的影響[J].山東大學學報(醫學版),2011,49:99.

[23]Nan H,Pang Z,Wang S,et al.Serum uric acid,plasm a glucose and diabete[J].Diabetes and Vascul-ar Disease Research,2010,7(7):40.

[24]劉麗琴,王 捷,袁仕善,等.胱抑素C與早期腎功能損害的關系[J].廣東醫學,2010,31(24):3256.