比伐盧定在女性急性ST段抬高型心肌梗死患者急診經皮冠狀動脈介入治療中的抗凝效果及安全性

王文斌 曹星梅 李馨 程國杰 唐學弘

[摘要] 目的 評價女性急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行急診經皮冠狀動脈介入（PCI）治療中應用比伐盧定抗凝療效及安全性。 方法 收集2016年1月～2018年1月因STEMI就診于北京市大興區人民醫院并行急診PCI的女性患者共182例。根據術中使用抗凝藥物情況分為比伐盧定組（94例）和普通肝素或聯合替羅非班組（88例）。評價兩組在住院期間及術后30 d內的主要不良心腦血管事件發生情況（MACCE），包括心源性死亡、非致死性心梗、再次血運重建、支架內血栓和缺血性卒中。評價住院期間和術后30 d內的出血事件。 結果 隨訪30 d，比伐盧定組和肝素組分別有2、5例患者發生MACCE事件，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組住院期間出血發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05），但隨訪30 d肝素組出血發生率高于比伐盧定組，差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 女性急性ST段抬高型心肌梗死患者行PCI時應用比伐盧定可以達到良好的抗凝效果，并且安全性更好。

[關鍵詞] 比伐盧定;肝素;女性;ST段抬高型心肌梗死;經皮冠狀動脈介入治療

[中圖分類號] R541 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）12（b）-0062-05

[Abstract] Objective To evaluate anticoagulant efficacy and safety of Bivalirudin on primary percutaneous coronary intervention （PCI） in female patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI）. Methods A total of 182 female patients diagnosed with STEMI undergoing primary PCI in Beijing Daxing District People′s Hospital from January 2016 to January 2018 were selected. According to the using of anticoagulant drugs during primary PCI， they were divided into Bivalirudin group （94 cases） and Heparin with or without Tirofiban group （88 cases）. Major adverse cardio cerebral vascular events （MACCE）， including cardiac death， non-lethal myocardial infarction， revascularization， stent thrombosis， and ischemic stroke， during hospitalization and within 30 days after primary PCI were evaluated. Bleeding events during hospitalization and within 30 days after primary PCI were evaluated. Results After 30 days′ follow-up， 2 patients occurred MACCE in the Bivalirudin group and 5 patients in the Heparin with or without Tirofiban group， there was no statistically significant difference （P > 0.05）. There was no statistically significant difference in bleeding events ratio between the two groups （P > 0.05）， but the incidence of hemorrhage during 30 days′ follow-up in the Heparin with or without Tirofiban group was higher than that in the Bivalirudin group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion To female patients with acute ST- segment elevation myocardial infarction， it can achieve the same anticoagulant effects with better safety by Bivalirudin when the patients are treated with PCI.

[Key words] Bivalirudin; Heparin; Female; ST-elevation myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention

急性心肌梗死（AMI）最有效治療方法是早期對梗死相關動脈進行有效、充分、持續的再灌注，而直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是目前最有效的降低ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者死亡率的治療方法[1-2]。普通肝素在急性冠脈綜合征（ACS）患者行PCI術的抗凝方案已被普遍應用，但術后仍有較高的出血風險，而比伐盧定作為新型抗凝藥物，其凝血作用特點是對凝血酶進行可逆、特異、直接的抑制[3]，并且被應用于肝素誘導的血小板減少癥的治療[4-5]。近期一篇Meta分析表明，比伐盧定在ACS患者PCI術中較肝素有著更低的出血風險[6]。

大量研究表明，介入治療中抗凝藥物的使用可以降低患者血栓事件的發生率，但抗凝藥物的使用帶來的各種出血并發癥同樣威脅患者的生命[7]。目前，針對急性ST段抬高型心肌梗死患者發生出血風險的評分系統主要推薦使用CRUSADE評分，其中女性評分為8分，可見女性是發生出血并發癥的高危人群。Hess等[8]研究發現，相比男性患者，女性ACS患者不良心臟事件（MACE）事件發生風險更高，中-重度出血事件也顯著升高，Stone等[9]研究發現女性患者長期出血不良事件發生率更高。比伐盧定價格相對較高，國內作為急診PCI術中抗凝劑應用經驗較少，比伐盧定循證證據尚存在爭議[10-14]。針對女性急性ST段抬高型心肌梗死患者選用何種抗凝藥物如比伐盧定或肝素可更好地減少缺血事件，同時降低出血風險，有待進一步研究。本研究回顧性分析女性急性ST段抬高型心肌梗死患者在急診PCI術中應用比伐盧定抗凝治療的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2018年1月在北京市大興區人民醫院（以下簡稱“我院”）確診為急性ST段抬高型心肌梗死并予行急診PCI術的女性患者182例，根據術中抗凝藥物使用情況，分為比伐盧定組和普通肝素或聯合替羅非班組，其中比伐盧定組94例，普通肝素或聯合替羅非班組88例。納入標準：①女性;②符合AMI診斷[15]標準：典型的缺血性胸痛持續30 min;心電圖的動態演變，心電圖相鄰2個導聯ST段抬高>1 mm，新出現左束支傳導阻滯或新出現異常Q波;心肌損傷標志物升高>正常值2倍。3項達到≥2項即可診斷;③發病時間<12 h;④冠脈造影示血栓性梗死;⑤成功植入藥物洗脫支架并實現梗死相關動脈再通：TIMI血流3級，殘余狹窄<20%。排除標準：①曾接受支架植入、球囊擴張或冠脈搭橋術;②近期應用過抗凝藥物、接受溶栓治療;③近期有重大手術、外傷、腦卒中等合并出血性疾病或凝血功能障礙、嚴重血小板減少等有出血傾向患者;④嚴重肝腎功能不全者;⑥難以控制的高血壓（收縮壓>180 mmHg，舒張壓>110 mmHg）（1 mmHg=0.133 kPa）。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

比伐盧定組：在導管室內使用比伐盧定（深圳信立泰藥業股份有限公司，批號：H20110095），予負荷劑量比伐盧定0.75 mg/kg彈丸式靜脈注射，隨后以1.75 mg/（kg·h）經微量泵持續靜脈泵入至術后4 h。肝素或聯合替羅非班組：在導管室內使用肝素（常州千紅生化制藥，批號：151802014A），術前經動脈鞘管內注射肝素100 U/kg或聯合替羅非班（山東新時代藥業有限公司，批號：H20090227）。所有患者均于術前予阿司匹林300 mg及氯吡格雷600 mg口服。收集入組患者臨床一般資料：年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、家族史、卒中史等。通過電話隨訪及來院門診隨訪術后30 d內的不良事件發生情況。

1.3 觀察指標

觀察兩組在住院期間及術后30 d內的主要不良心腦血管事件（MACCE）發生情況，包括心源性死亡、非致死性AMI、缺血性卒中和支架內血栓、再次血運重建。主要安全性觀察指標：住院期間和術后30 d內的出血事件。出血事件評判依照出血學術研究聯合會（BARC）標準[16]。見表1。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、卒中史、冠心病家族史、體重指數等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組住院期間及隨訪30 d主要不良事件的發生情況比較

兩組患者住院期間MACCE事件發生情況，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者住院期間出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者均通過電話或門診完成隨訪30 d，比伐盧定組和普通肝素或聯合替羅非班組分別有2、5例患者發生MACCE事件，差異無統計學意義（P > 0.05）;比伐盧定組和普通肝素或聯合替羅非班組分別有2、9例患者發生出血事件，差異有統計學意義（P < 0.05）。但兩組BRAC標準>3型出血事件發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

選用何種抗凝藥物能更好地減少ACS患者血栓及出血風險，成為目前研究的重點，尤其是高危患者，如女性患者、腎功能不全患者。比伐盧定是一種新型直接凝血酶抑制劑，其有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，通過直接、特異性抑制凝血酶活性而發揮抗凝作用，不與血漿蛋白結合，作用可逆而短暫，半衰期短[17-18]。另一種抗凝藥物，普通肝素對凝血酶的抑制作用不完全且不穩定，需要頻繁的實驗室監測，有肝素誘導血小板減少的風險[19]。女性患者是急診PCI治療出血的高危患者，在介入抗血栓過程中，抗凝藥物的使用不可避免地增加出血風險，因此對于女性ST段抬高型心肌梗死患者進行急診PCI術時采用何種抗栓治療策略既能減少缺血事件的發生，又能降低出血風險，提高臨床凈獲益，顯得尤為重要。本研究旨在評價女性ST段抬高型心肌梗死患者行急診PCI治療中應用比伐盧定抗凝效果及安全性。

本研究結果顯示，與普通肝素或聯合替羅非班組比較，兩組住院期間及隨訪30 d MACCE發生情況，差異無統計學意義（P > 0.05），提示二者的抗凝效果相當。兩組住院期間出血事件發生情況比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。隨訪30 d出血事件發生情況比較，比伐盧定組出血事件發生率比普通肝素或聯合替羅非班組低（P < 0.05），但兩組BRAC標準>3型發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

本研究結果提示，比伐盧定組與普通肝素或聯合替羅非班組比較，住院期間及30 d MACCE事件的發生情況差異無統計學意義（P > 0.05），說明比伐盧定具有較好的抗凝效果，這體現了其抗凝作用迅速、短暫且可逆的特點，并且出血事件發生率比普通肝素或聯合替羅非班組低，女性ST段抬高型心肌梗死患者行急診PCI治療中比伐盧定具有良好的抗凝效果，并且顯示出比伐盧定在安全性方面的優勢，為女性患者帶來更多的臨床凈獲益。多項研究[9，20-21]證實ACS患者PCI術后持續靜脈予比伐盧定較肝素聯合替羅非班可顯著減少支架內血栓和大出血事件的發生率。相關研究[18，22]表明對于急性ST段抬高型心肌梗死患者，中高危出血患者如女性可從比伐盧定治療中得到更多獲益。本研究結果與其相符。2014年ESC NSTEMI指南和2015年ACC/AHA ST段抬高型心肌梗死直接PCI指南均推薦對于高出血風險患者，PCI圍術期使用比伐盧定替代肝素聯合GPⅡb/Ⅲa抑制劑的抗栓方案。2016年中國PCI指南[23]重新修訂時，指出對于ST段抬高型心肌梗死患者，PCI術中使用比伐盧定[一次性靜脈注射0.75 mg/kg，隨后1.75 mg/（kg·h）維持至術后4 h]（ⅠA類推薦），這是國內外指南首次將比伐盧定在ST段抬高型心肌梗死患者中的推薦級別升到ⅠA類。本研究結果未能顯現出比伐盧定具備更優越的抗凝效果，可能與樣本量相對較小，隨訪時間短相關，需要更大規模、多中心及更長隨訪期的臨床研究進一步驗證。

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（收稿日期：2018-06-13 本文編輯：金 虹）