白血病并發癲癇的研究進展

王文杰 劉津毓 陳曉倩 顏靈芝 胡小偉

[摘要] 白血病是臨床常見的惡性血液系統疾病，在其治療過程中可以誘發癇性發作或者癲癇。本文對白血病并發癲癇最新的文獻進行綜述，發現白血病并發癇性發作和癲癇的原因主要有可逆性后部腦病綜合征、造血干細胞移植和化療。因此，提倡優化白血病治療、積極預防癲癇發作，對改善患者預后具有重要意義。

[關鍵詞] 白血病;癇性發作;癲癇;研究進展

[中圖分類號] R733.72 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）12（b）-0034-05

[Abstract] Leukemia is a common malignant hematological disease in the clinic， and it can induce seizures or epilepsy during the treatment. This article reviews the latest literature on leukemia complicated with epilepsy and finds that leukemia with seizures and epilepsy are mainly caused by reversible posterior encephalopathy syndrome， hematopoietic stem cell transplantation and chemotherapy. Therefore， the promotion of leukemia treatment and active prevention of seizures are of great significance for improving the prognosis of patients.

[Key words] Leukemia; Seizures; Epilepsy; Research progress

癇性發作和癲癇是白血病最常見的神經系統并發癥之一，可顯著影響患者預后，因此越來越受到臨床的重視[1]。大樣本急性淋巴細胞白血病患者中5%出現癇性發作[2]。癇性發作常發生在化療誘導期[1-3]。白血病患者并發慢性癲癇的也并不少見[4-5]。癇性發作可導致淋巴細胞白血病患兒明顯的認知功能下降和白質腦病[6]。癲癇如控制不佳則明顯影響患者生活質量和整體預后[7]。本文以“leukemia”或“hematological malignancies”和“seizure”或“epilepsy”為字段檢索PubMed數據庫，檢索限定為標題或文摘，檢索截止日期為2018年1月26日。檢索出242篇文獻，最終共納入50篇文獻以綜述白血病并發癲癇的研究進展，以期為臨床合理防治提供參考。納入白血病與癇性發作和癲癇相關的臨床研究包含個案報道。排除標準：①重復性文獻;②非白血病與癲癇發作相關研究;③基礎性研究;④非英語文獻。

1 白血病并發癇性發作和癲癇的原因

1.1 可逆性后部腦病綜合征介導的癇性發作和癲癇

白血病患者出現癲癇發作是因為并發可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）。PRES為急性或亞急性起病，臨床癥狀為頭痛、癲癇、精神行為異常、皮質盲或其他視覺改變;神經影像學表現為特征性累及腦后部白質為主的綜合征[8-9]。Khan等[9]報道5217例患有癌癥的兒童中37例并發PRES，其中25例（68%，25/37）PRES患兒的原發病為白血病，97%的PRES患兒發生癇性發作，但在使用常規抗癲癇藥物治療后癇性發作均得到了控制。Parasole等[2]報道253例兒童急性淋巴細胞白血病患者中有27例（11%）出現神經系統并發癥，13例患兒有癇性發作，予苯二氮■類和巴比妥類藥物治療，11例均能得到控制;最后診斷中包括10例PRES和2例顳葉癲癇。一項包括56例PRES患兒的研究[4]中，白血病患兒36例（64%），50例患兒（89%）出現癇性發作，最后有4例發展為慢性癲癇，僅有1例死于難治性癲癇。Li等[10]報道31例PRES患兒（7例為急性淋巴細胞白血病）中29例（94%）癲癇發作，3例患者死于PRES急性期。Tambasco等[5]結合文獻，綜述了111例PRES患者的臨床表現和預后，其中80例（72%）患者原發病為白血病，且80%的PRES患者發生癇性發作;此外，有2例患者直接死于PRES，存活的患者中17例有神經系統后遺癥，其中10例為慢性癲癇。由此可見，白血病患者易并發PRES，癇性發作則是PRES最常見的表現，部分患者可遷延為慢性癲癇，甚至死亡。

白血病并發PRES的主要原因是化療藥物的應用[4，10]，但其發病機制尚不清楚。多項小樣本研究[8，11-12]以及個案報道[13-16]也發現白血病常并發PRES，可能與化療藥物相關。Norman等[11]報道3例急性淋巴細胞白血病均出現PRES和癇性發作，其預后良好。Won等[12]報道的8例并發PRES的患兒中4例為淋巴細胞白血病，其認為化療藥物的應用是發生PRES的主要原因;8例PRES患兒均有癇性發作，其中7例服用苯妥英，1例服用奧卡西平，均能控制癲癇。1例16歲患兒使用阿糖胞苷聯合伊達比星化療治療急性髓細胞白血病后并發PRES，致全身強直陣攣發作，靜脈內應用苯妥英鈉后得到控制[13]。Papayannidis等[16]發現高劑量甲氨蝶呤治療B細胞急性淋巴白血病可引起PRES，并且引起3次癇性發作，在控制血壓和應用苯妥英鈉后，臨床癥狀得到改善，但由于患者不能耐受高劑量甲氨蝶呤化療，8個月后白血病復發死亡。Singer等[8]報道31例PRES患者，多出現在腫瘤患者化療后，包括使用靶向藥物貝伐珠單抗;其中8例PRES并發于白血病，5例患者干細胞移植后發生PRES;所有PRES患者中癲癇發作率達到58%（18/31），21例PRES患者接受抗癲癇治療（18例治療癇性發作，3例為預防發作），51%（11/21）的PRES患者可以在1～6個月內成功停用抗癲癇藥，其臨床癥狀和影像學表現均得到緩解。

綜上所述，白血病可以并發PRES，癇性發作是PRES最常見的表現，應嚴格控制血壓，合理應用抗癲癇藥物防治癇性發作，及早減、停相關的化療藥物可以使多數PRES患者盡快地緩解臨床癥狀[11]，從而短期內即可停用抗癲癇藥[8]。

1.2 其他原因所致白血病患者癲癇發作

白血病的主要治療手段包括造血干細胞移植和化療。這兩種治療手段均會導致患者出現癇性發作。其中有6篇文獻報道白血病患者在造血干細胞移植后出現癇性發作，部分患者是干細胞移植聯合化療藥物治療后出現。3項個案報道提示白血病患者接受干細胞移植和環孢素、白消安、環磷酰胺等藥物化療后出現癇性發作，有時需要聯合使用多種抗癲癇藥，癲癇發作影響白血病患者預后，并導致其出現神經系統后遺癥[17-19]。Antunes[20]報道47例并發癇性發作的患癌兒童中22例的原發病為白血病，骨髓移植的患者易出現癲癇發作（占34%），部分患者會發展為慢性癲癇（19%），其應注意抗癲癇藥的副作用及其與化療藥的相互作用。Kang等[21]報道在進行干細胞移植后的383例（40例為急性白血病）患兒中70例出現神經系統受累的癥狀，其中超過50%的是癇性發作，而且6例為難治性癲癇發作，這主要是因為患者發生了慢性移植物抗宿主病。Zhang等[22]報道1461例（其中原發病為白血病的患者1235例，占85%）造血干細胞移植患者中79例（7.1%）并發癇性發作，在經過魯米那、抗感染、呼吸支持等一系列治療措施后，其中42例（53%）死亡，提示癇性發作預示移植患者生存率低。上述研究提示，癇性發作對干細胞移植的患者預后有不良影響，其中難治性癲癇治療困難甚至顯著增加患者死亡率，且患者原發病并非僅限于白血病。因其研究對象和方法均存在較大異質性，尚不能對干細胞移植的白血病患者癇性發作的流行病學、治療和預后進行準確的闡述。

多項研究表明[23-26]，甲氨蝶呤治療白血病時可出現癲癇發作，其中包括4項個案報道，經過多種抗癲癇藥物治療后有3例短期內發作得到控制，1例發展為慢性癲癇。Barisic等[27]報道2例兒童急性淋巴細胞白血病患兒給予中樞神經系統預防性放療和鞘內甲氨蝶呤治療后出現急慢性的神經系統后遺癥，即部分性癲癇發作和顱內鈣化，經卡馬西平、丙戊酸鈉和氨己烯酸治療后，癲癇得到有效控制。Maytal等[28]報道127例急性淋巴細胞白血病患兒中17例（13%）出現一次或多次癇性發作，16例（12.7%）化療期間發生癲癇，且絕大多數癲癇發作均與鞘內甲氨蝶呤注射有關，經過抗癲癇治療后15例能得到控制，僅2例發展為難治性癲癇。Fasano等[29]報道5例兒童急性淋巴細胞白血病患兒在全腦放療和鞘內注射甲氨蝶呤（其中2例同時鞘內注射阿糖胞苷）后出現難治性癲癇，表現為多種癲癇發作類型;服用多種抗癲癇藥物，5例患者有認知障礙且不能獨立生活，提示預后不佳。Kasai-Yoshida等[30]首次報道71例存活的兒童急性淋巴細胞白血病中有2例患兒出現海馬硬化型顳葉癲癇，其中1例可能與鞘內甲氨蝶呤化療相關，1例為保護患兒記憶力未予以海馬杏仁核切除，改行顳葉軟膜下橫切后18個月無癇性發作，另外1例每2個月發作1次。Khan等[31]分析62例初次癇性發作后的惡性血液病患兒的癲癇預后，其中24例（39%）癇性發作的原因為甲氨蝶呤鞘內或全身治療，62例癇性發作患者中有18例未能得到控制，且其中10例發展為難治性癲癇。高劑量甲氨蝶呤治療后，血漿同型半胱氨酸短時間內顯著升高，可能與患者癇性發作風險增加有關[32]。

另外，其他化療藥物也會誘發白血病患者癇性發作，包括重組干擾素[33]、氟達拉濱[34-35]、苯丁酸氮芥[36]、L-天冬酰胺酶和皮質類固醇[37-38]、環磷酰胺和利妥昔單抗[35]，見于個案或其他報道，多為難治性癲癇或癲癇持續狀態。抗真菌藥兩性霉素B[39]和泊沙康唑[40]也可誘發白血病患者癇性發作。水痘帶狀皰疹病毒再活化是同種異體造血干細胞移植常見并發癥，水痘帶狀皰疹腦膜炎罕見，但可并發癇性發作甚至危及生命[41]。

總之，目前白血病化療導致癲癇的機制尚不甚清楚，多認為與化療藥物的中樞神經系統毒性有關，患者需要積極治療。

2 白血病并發癲癇的預防措施

甲氨蝶呤治療后，血漿同型半胱氨酸水平升高，可能誘發患者癇性發作[32]。補充葉酸和B族維生素是公認的有效降低同型半胱氨酸的藥物。甲基四氫葉酸可降低甲氨蝶呤對淋巴細胞白血病患者中樞神經系統毒性，且調節甲氨蝶呤同其他化療藥物依托泊苷、阿糖胞苷之間的相互作用，同時也可預防癲癇的發生[42]。化療藥物的神經毒性多與劑量相關，根據年齡調整鞘內注射托泊替康的劑量（>3歲的患兒每次給藥0.4 mg，2～3歲和1～2歲分別減少至0.32、0.25 mg），其在Ⅱ期臨床研究中治療復發或難治性中樞神經系統白血病的效果良好，且癇性發作等神經系統并發癥明顯較少[43]。

采用大劑量的白消安進行化療，其常見不良反應為癇性發作。聯合使用苯巴比妥和氯硝西泮可以有效預防患者癇性發作[44]。苯妥英鈉也常用于預防白消安的致癇，但是苯妥英鈉不良反應多，且影響白消安的代謝。Chan等[45]在29例接受干細胞移植和白消安化療的患兒中改用靜脈或口服的勞拉西泮（平均劑量0.022 mg/kg），該藥耐受性良好，嗜睡是唯一的副作用，12例患兒堅持用藥1個月，在白消安化療的48 h內無癇性發作，且未影響白消安的吸收和清除。具有肝酶誘導作用的抗癲癇藥物可增加化療藥物的清除，給予化療誘發癇性發作的患兒（包括白血?。┘影蛧姸。ǚ歉蚊刚T導劑）治療，可有效控制化療兒童癲癇發作，耐受性好，其原因可能是化療藥物濃度穩定，不需要追加更高劑量，從而減少化療藥物的毒性作用[46]。Fukuyama等[47]報道1例急性淋巴細胞白血病患兒在誘導化療后出現PRES，2個月后骨髓移植時給予尼卡地平與丙戊酸鈉，成功預防移植后PRES復發和可能的癇性發作。丙戊酸這一常用的抗癲癇藥可以協同阿糖胞苷抗急性髓細胞白血病作用，其機制與促進凋亡有關[48];丙戊酸可增強其他化療藥物抗癌療效，作用機制包括抑制組蛋白脫乙酰酶、調節細胞周期和誘導腫瘤細胞壞死[49]。因此，丙戊酸防治癲癇和抗白血病的雙重作用可使部分白血病患者獲益更多。

綜上所述，現有研究多關注兒童白血病患者，癇性發作和慢性癲癇是白血病患者最常見的神經系統并發癥，原因多為干細胞移植和化療，或并發PRES并引起癲癇發作，其具體致癇機制仍不明確;白血病直接侵犯中樞神經系統等導致癲癇的報道較少[50]。提倡優化白血病治療、積極預防癲癇發作，對改善患者預后具有重要意義。未來的研究應同時關注成人白血病患者，深入探討白血病患者并發癲癇的危險因素、發病機制以及有效的防治措施，為白血病并發癲癇的治療提供參考。

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（收稿日期：2018-06-27 本文編輯：王 蕾）