孫濤 于淼鑫

【摘要】 目的：探討阿德福韋酯在乙肝肝硬化患者中的臨床效果及對患者肝硬化指標(biāo)（肝臟纖維化指標(biāo)）的影響。方法：選取2016年10月-2017年3月本院收治的乙肝肝硬化患者120例。根據(jù)治療方案不同分為對照組和觀察組，各60例。對照組采用拉米夫定治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯治療，兩組均治療3個月。比較兩組治療前后的肝功能指標(biāo)（ALT、AST、ALB）、炎癥因子水平（TGF-β1、IL-8）、肝臟纖維化指標(biāo)（HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ），以及治療后的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。

結(jié)果：治療后3個月，觀察組ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于對照組，ALB水平高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后3個月，觀察組HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ水平均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后1、2、3個月，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：在拉米夫定基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯治療肝硬化有助于改善患者肝功能水平及肝硬化指標(biāo)，降低炎癥因子水平，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 拉米夫定； 阿德福韋酯； 肝硬化； 肝功能； HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率； 酶聯(lián)免疫吸附試驗

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.28.012

肝硬化是臨床上常見的疾病，由一種或多種病因長期、反復(fù)作用引起的彌漫性肝損害，而我國多數(shù)為肝炎后的肝硬化，少部分患者為酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化[1]。患者發(fā)病早期由于肝臟代償功能相對較強(qiáng)臨床癥狀缺乏特異性，但是隨著病情的不斷發(fā)展，將會表現(xiàn)為肝功能損害、門脈高壓，部分患者可伴有消化道出血、肝性腦病、腹水及癌變等，影響患者健康及生活[2]。數(shù)據(jù)報道顯示，乙肝肝硬化患者轉(zhuǎn)為失代償期后5年生存率僅為14%～35%，且病毒復(fù)制及免疫系統(tǒng)紊亂是引起該疾病的根本原因[3-4]。拉米夫定是肝硬化患者中常用的治療藥物，雖然能延緩病情發(fā)展，改善患者癥狀，但是長期用藥耐藥性較高，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果[5]。研究表明，將阿德福韋酯用于肝硬化患者中有助于改善患者肝功能、肝硬化指標(biāo)（肝臟纖維化指標(biāo)），降低炎癥因子水平[6]，但是該方案有待驗證。因此，本研究以2016年10月-2017年3月入院治療的乙肝肝硬化患者120例，探討阿德福韋酯在乙肝肝硬化患者中的臨床效果及對患者肝硬化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月-2017年3月本院收治的乙肝肝硬化患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南》中肝硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；腹部超聲下提示肝脾重大、腹腔積液，部分患者可伴有下肢浮腫、腹脹；符合拉米夫定、阿德福韋酯治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并酒精性肝病、藥物性肝病及自身免疫性肝病者；預(yù)計生存期<6個月者；合并惡性腫瘤或伴有重要臟器功能衰竭者。根據(jù)治療方案不同分為對照組和觀察組，各60例。本研究均在醫(yī)院倫理委員會監(jiān)督、批準(zhǔn)下完成。

1.2 方法 兩組均給予保肝、對癥支持等基礎(chǔ)治療。對照組：采用拉米夫定治療。拉米夫定（安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103618），口服100 mg/次，1次/d，連續(xù)服用3個月（1個療程）；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯治療。阿德福韋酯（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070198）口服10 mg/次，1次/d，連續(xù)服用3個月（1個療程），治療完畢后對患者效果進(jìn)行評估。

1.3 觀察指標(biāo) （1）肝功能、肝臟纖維化及炎癥因子水平。兩組入院后次日早晨空腹取靜脈血5 mL，15 min離心，速度為4 500 rpm，完成血清分離后利用全自動生化分析儀測定兩組治療前、治療后3個月的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等肝功能指標(biāo)以及透明質(zhì)酸酶（HA）、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）和Ⅲ型前膠原（PCⅢ）等肝臟纖維化指標(biāo)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定兩組治療前、治療后3個月轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及白細(xì)胞介素-8（IL-8）等炎癥因子水平，有關(guān)操作嚴(yán)格遵循儀器操作說明書完成[9-10]。（2）HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。記錄并統(tǒng)計兩組治療后1、2、3個月的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對照組男34例，女26例；年齡32～68歲，平均（53.25±6.71）歲；病程1～12年，平均（6.74±1.09）年；HBV-DNA 2.60×104～8.70×108 copies/mL，平均（7.46±0.43）×106 copies/mL；肝功能分級：B級33例，C級27例。觀察組男35例，女25例；年齡33～69歲，平均（54.07±6.74）歲；病程1～11年 ，平均（6.75±1.12）年；HBV-DNA 2.40×104～8.80×108 copies/mL，平均（7.53±0.40）×106 copies/mL；肝功能分級：B級34例，C級26例。兩組性別、年齡、病程、HBV-DNA及肝功能分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組肝功能及炎癥因子水平比較 治療前，兩組肝功能及炎癥因子水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后3個月，兩組ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于治療前，ALB水平高于治療前，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后3個月，觀察組ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于對照組，ALB水平高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組肝臟纖維化指標(biāo)比較 治療前，兩組肝臟纖維化指標(biāo)比較差異均統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后3個月兩組HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較 治療后1、2、3個月，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

慢性乙型肝炎是臨床上常見的疾病，且隨著患者病情的不斷發(fā)展，將會引起門靜脈高壓、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重者將威脅患者生命[11]。肝硬化從病理角度來說是由于機(jī)體肝細(xì)胞發(fā)生變性壞死，導(dǎo)致肝臟部位纖維組織增生，從而形成假小葉，導(dǎo)致機(jī)體肝臟內(nèi)發(fā)生微循環(huán)障礙[12]。而肝硬化發(fā)生、發(fā)展肝臟纖維化貫穿始終，該過程是一個可逆的病變過程，加強(qiáng)該時期治療盡可能減少肝細(xì)胞損傷對改善患者預(yù)后具有重要的意義[13]。拉米夫定是肝硬化患者中常用的治療藥物，通過抑制HBV復(fù)制改善肝臟的炎癥，從而減輕病毒對于肝臟的持續(xù)性損傷，延緩病情的發(fā)展。但是，長期服用拉米夫定耐藥性較高，導(dǎo)致患者治療預(yù)后較差[14-15]。

近年來，阿德福韋酯在乙肝肝硬化患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究結(jié)果顯示，治療后3個月，觀察組ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于對照組，ALB水平高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。由此看出：拉米夫定用于乙肝肝硬化患者中能改善患者肝功能水平，利于患者恢復(fù)。

阿德福韋酯是我國上市較早的藥物，屬于是一種無環(huán)核苷類似物，用藥后藥物能水解為二磷酸阿德福韋，藥物能有效地抑制HBV-DNA聚合酶活性。同時，阿德福韋酯臨床使用時具有良好的耐受性，變異率相對較低，能持續(xù)抑制HBV-DNA多聚酶的增殖，從而能整合病毒DNA，抑制DNA鏈的延長，降低病毒DNA的組裝率，從而能實現(xiàn)肝纖維化的拮抗作用[16-17]。國內(nèi)學(xué)者研究表明：將阿德福韋酯用于乙肝肝硬化患者中能抑制多數(shù)拉米夫定耐藥病毒，有助于延緩肝臟纖維化[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后3個月，兩組HA、LN、IV-C和PCⅢ水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示阿德福韋酯能改善乙肝肝硬化程度，減輕肝臟纖維化，促進(jìn)患者恢復(fù)。肝臟屬于人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是免疫應(yīng)答的重要場所與調(diào)節(jié)器官，含有多種免疫細(xì)胞。TGF-β1屬于是一種相對重要的免疫調(diào)節(jié)因子，能抑制肝臟細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的增生，從而誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的形成；而IL-8具備多種生物活性，有助于調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，參與多項炎癥反應(yīng)和組織細(xì)胞生長、發(fā)育，過度增生的IL-8將會引起組織的進(jìn)一步損傷[19]。臨床上，將阿德福韋酯用于乙肝肝硬化患者中能降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，并且長期用藥能提高機(jī)體的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，提高臨床效果，促進(jìn)患者早期恢復(fù)[20]。本研究治療后1、2、3個月，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。因乙肝肝硬化病情變化較快，藥物治療過程中應(yīng)定期加強(qiáng)患者生化、超聲檢查，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，使得患者的治療更具科學(xué)性。

綜上所述，在拉米夫定基礎(chǔ)上聯(lián)合阿德福韋酯治療肝硬化有助于改善患者肝功能水平及肝硬化指標(biāo)，降低炎癥因子水平，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-04-03） （本文編輯：董悅）