雙重濾過血漿置換對吉蘭-巴雷綜合征的療效及安全性研究

陸海濤，張 堅，王海峰，李 靖，李文歌

（中日友好醫(yī)院 腎病科，北京 100029）

吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）是以周圍神經(jīng)單核細胞浸潤、廣泛的節(jié)段性脫髓鞘改變?yōu)樘卣鳎瑢е逻\動神經(jīng)障礙及感覺障礙。目前國際及國內(nèi)推薦的治療方法為對癥、支持治療同時，聯(lián)合血漿置換與免疫球蛋白治療，臨床療效較好； 單獨應用糖皮質激素治療效果有限[1]。美國血漿置換學會2016年更新指南中將血漿置換治療的推薦意見及證據(jù)等級定為Ⅰ類證據(jù)，確認有效并推薦使用。臨床實際應用中，以選擇單膜血漿置換（plasma exchange，PE）最常見[2]。但PE需獲得與患者同血型的新鮮冰凍血漿，有時不能保證治療的及時性和連續(xù)性，且血液制品治療可能發(fā)生過敏反應和疾病傳播，影響了PE 在臨床的開展。本研究以雙重濾過血漿置換（double filtration plasmapheresis，DFPP）與PE 作對照研究，探討二者在GBS 治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性收集我院2015年1月～2018年6月間確診并住院進行血漿分離置換治療的GBS 患者，共65 例。其中PE 組30 例，男16 例、女14例，平均年齡41.28±13.12 歲，發(fā)病至入院平均時間2.8d；DFPP 組35 例，男19 例，女16 例，平均年齡45.36±13.40 歲，發(fā)病至入院平均時間2.6d。2 組間基線資料比較無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）。平均行血漿置換5～7 次/人，治療期間只選用1 種血漿置換治療。2 組患者均同時給予常規(guī)藥物治療。

1.2 治療方法

1.2.1 裝置與血漿置換量

PE 采用日本旭化成PlasautoΣ 血液凈化裝置；血漿分離器為旭化成公司OP-08 型；每次分離血漿約2000ml，用同等容量同血型新鮮冰凍血漿作為置換液，隔日治療1 次。

DFPP 血液凈化裝置為日本旭化成公司PlasautoΣ； 一級血漿分離器為旭化成公司OP-08型； 二級血漿成分分離器為旭化成公司EC-30型。二級血漿分離器血流量控制為30ml/min，每次棄漿量為500ml，以5%白蛋白復方氯化鈉溶液作為置換液進行補充，隔日治療1 次。

血漿置換量：PE 組受血制品供應限制，平均每次置換血漿2000ml 左右（30～50ml/kg）；DFPP組根據(jù)患者體重及紅細胞壓積（HCT）值，計算患者的預計血漿量=[0.07×體重（kg）×（1-HCT）]，設定置換血漿量為患者預計血漿容量的1～1.5 倍[3]。

1.2.2 操作方法

選取股靜脈或頸內(nèi)靜脈進行臨時中心靜脈置管，建立血液凈化用血管通路（有血液凈化用自體內(nèi)瘺者，采用自體內(nèi)瘺作為血管通路），2 組患者均選擇4%枸櫞酸鈉抗凝劑+10%葡萄糖酸鈣注射液進行局部抗凝。血流速設定為100～120ml/min，枸櫞酸鈉抗凝劑泵入劑量為血流量的1.2～1.5倍，同時在濾器后靜脈回血端補充相應劑量的10%葡萄糖酸鈣注射液，使血液凈化管路濾器后血游離鈣維持于0.2～0.4mmol/L；動脈血游離鈣維持于1.0～1.2mmol/L。血漿置換治療時間根據(jù)置換血漿量制定，約2.5～3.5h，治療過程中監(jiān)測血活化凝血酶原時間（ACT），使ACT 值維持在正常值的2～3 倍；每次治療后，中心靜脈置管均以4%枸櫞酸鈉抗凝劑封管。隔日進行血漿分離置換治療1次，連續(xù)5 次為1 個療程。

病情改善不顯著者，間隔1 周后再進行1 個療程治療；3 個月內(nèi)3 個療程后如治療效果不顯著，不繼續(xù)治療。2 組患者均給予基礎治療：包括加強監(jiān)護、營養(yǎng)支持、對累及呼吸肌的重癥患者給予機械通氣輔助呼吸，及其他并發(fā)癥的對癥治療。

1.3 觀察指標

在血漿分離置換治療前、每次治療后檢查凝血功能：纖維蛋白原定量測定（Fib）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）。全程記錄不良事件，包括：深靜脈穿刺部位或（和）其他器官的異常出血、低血壓（收縮壓＜80mmHg，舒張壓＜50mmHg）、過敏反應（皮疹、過敏性休克等）。

1.4 療效評定標準

2 組患者在治療前及治療后1d、1 周、2 周、4周進行臨床治療效果評定。評定指標為Hughes 評分：0 分為正常，無神經(jīng)功能缺損；1 分為輕微癥狀和體征，可進行一般的體力活動；2 分為無幫助下能夠獨立行走5 米；3 分為幫助下行走5 米；4 分為需借助輪椅或者臥床；5 分為需要機械通氣支持；6 分為死亡。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS19.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料組間分析采用配對樣本或獨立樣本t 檢驗，計數(shù)資料比較采用字2檢驗。

2 結果

2.1 治療效果

65 例GBS 患者中有血液凈化用自體內(nèi)瘺者2 例，選用自體內(nèi)瘺作為血管通路；余63 例患者采用股靜脈或頸內(nèi)靜脈進行臨時中心靜脈置管，建立血液凈化用血管通路進行治療。2 組65 例患者臨床癥狀均有不同程度的改善，主要表現(xiàn)在肌力及肢體感覺方面。其中4 例累及呼吸肌需要機械通氣支持治療的患者，經(jīng)PE 或DFPP 治療，均在2 周內(nèi)順利脫離機械通氣支持治療。表1示，2組Hughes 重癥度評分均隨著治療時間和治療次數(shù)臨床癥狀呈改善趨勢（P＜0.05），2 組間無顯著性差異（P＞0.05）。

表1 2 組治療前后Hughes 評分的比較（±s）

表1 2 組治療前后Hughes 評分的比較（±s）

注：* 與治療前比較，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后1d 治療后1 周 治療后2 周PE 組 30 4.16±0.57 4.1±0.51 3.7±0.46 3.0±0.55*DFPP 組 35 4.12±0.61 4.0±0.38 3.6±0.33 2.8±0.71*

表2 2 組治療前后凝血功能的變化

2.2 治療前后凝血功能的變化

表2示，2 組患者治療前Fib、APTT、TT 檢驗值比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；PE 組治療后，F(xiàn)ib、APTT、TT 均 較 治 療 前 無 統(tǒng) 計 學 差 異（P ＞0.05）。DFPP 組在第3 次治療后，F(xiàn)ib 值較治療前顯著下降（P＜0.05）； 第4 次和第5 次治療后Fib值較第3 次治療后未再下降（P＞0.05）。

2.3 不良事件

PE 組30 例患者中，血漿過敏發(fā)生5 例次，發(fā)生率為16.67%，4 例患者為不同程度的皮疹，均給予抗過敏、對癥治療后好轉；1 例患者出現(xiàn)過敏性休克，搶救治療后血流動力學恢復正常；1 例患者發(fā)生體外循環(huán)凝血，加強抗凝及更換血液凈化管路后繼續(xù)完成治療。

DFPP 組中發(fā)生2 例次體外循環(huán)凝血事件，均給予更換血液凈化管路后繼續(xù)完成治療；35 例患者中6 例發(fā)生不同程度出血事件：2 例為鼻腔出血，4 例為中心靜脈置管部位出血，給予壓迫止血、輸注同型新鮮冰凍血漿或纖維蛋白原后，出血癥狀消失，凝血功能接近正常。

3 討論

3.1 GBS 發(fā)病機制及治療方案

GBS 主要為交叉免疫的神經(jīng)節(jié)苷脂抗體和補體激活而致病。在發(fā)病的急性期血液循環(huán)中發(fā)現(xiàn)IgM、IgG、IgA 等髓鞘的抗體，主要為IgG（分子量150KDa），其抗體滴度與病情的嚴重程度密切相關[4]，即交叉免疫反應激活抗體及補體、產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)病變。治療方法推薦血漿置換療法，以PE 最常用，靜脈應用丙種免疫球蛋白進行免疫封閉，通過一系列的治療能清除體內(nèi)抗體及其他一些有害物質。多項多中心研究證實，以上治療方案對GBS 有較好的療效，顯著縮短病程進展期，有利于患者肢體功能恢復，減少后遺癥的發(fā)生[4～6]。

3.2 2種血漿置換治療的特點

血漿置換是將患者血液通過體外循環(huán)的膜分離器、血漿成份分離器使致病物質以水溶液形式濾過；致病物質是否能被濾過，取決于其相對分子量的大小。GBS 的致病抗體主要為IgG，其分子量大于白蛋白（分子量為67KDa）而被清除。PE 是將患者的血漿與其他血液成分分離，棄掉分離出的自身血漿，以便清除患者體內(nèi)的致病因子，達到治療疾病目的； 然后將分離出的其他血液成分與補充的同型新鮮冰凍血漿一起回輸體內(nèi)，其治療原理一方面是清除了體內(nèi)的致病因子，例如循環(huán)免疫復合物、抗原、抗體等，和其他有害炎癥介質、毒性物質等，能迅速抑制病情惡化，緩解臨床癥狀，降低病情的嚴重程度。

DFPP 是從PE 發(fā)展而來，通過血漿分離器將全血中的血漿與其它血液成分分離； 分離出來的血漿再通過血漿成分分離器，將分子量相對較大的致病物質與血漿分離并丟棄，血細胞成分和不含致病物質的血漿回輸至體內(nèi)[3]。目前血漿分離器都是使用膜孔為0.3μm 的中空纖維束膜，選擇不同孔徑型號的血漿成分分離器可以將血漿中可能含有的致病物質（IgG、IgA、IgM、C3、C4、纖維蛋白原、LDL 等）進行物理分離，廢棄含有致病（或關聯(lián)）物質的成分，部分丟棄的成分可以5%白蛋白溶液作為置換液補充[7，8]。

本研究中應用雙重濾過血漿置換療法與單膜血漿置換在65 例GBS 患者中作分組對比治療研究，結果表明，在Hughes 重癥度評分變化方面2組間無統(tǒng)計學差異，且雙重濾過血漿置換治療組有優(yōu)于單膜血漿治療組的趨勢。雙重濾過血漿置換選擇EC-30（旭化成公司）血漿成分分離器，每次處理1～1.5 倍血漿量，可有效清除IgG（為60%～70%）[9]，達到緩解GBS 臨床癥狀的目的。

3.3 血漿置換療法的并發(fā)癥

并發(fā)癥的發(fā)生主要與抗凝劑、置換液及治療本身有關。據(jù)文獻報道，15000 次治療中主要并發(fā)癥是抗凝方案設置不當所致的枸櫞酸鈉抗凝劑過量和低鈣引起的感覺異常、肌肉痙攣和蕁麻疹等。PE 中，大量的同型異體血漿作為置換液進行補充時所引起的過敏反應是常見的并發(fā)癥，發(fā)生率可高達24%，嚴重并發(fā)癥也主要是應用新鮮血漿所致的重癥過敏反應，發(fā)生率在0.025%～0.2%，偶有發(fā)生心律失常或心肌梗死者，發(fā)生率0.03%，總死亡率0.05%[10～12]。本研究PE 治療30 例、發(fā)生過敏反應4 例，病情較重1 例，出現(xiàn)過敏性休克，對癥治療好轉，與以往文獻報道相同。

DFPP 的置換液為少量的蛋白溶液，不易發(fā)生過敏反應。但DFPP 治療清除大分子致病物質的同時，也伴隨著分子量相對較大的凝血因子例如纖維蛋白原、蛋白S、蛋白C 的丟失。本研究DFPP 組在3 次治療后，F(xiàn)ib 較開始治療前顯著下降（P＜0.05），與其他文獻報道結果類似，并發(fā)生出血。因此，DFPP 時應嚴格監(jiān)測凝血功能，及時補充缺乏的凝血因子，避免出血事件的發(fā)生。

綜上，應用DFPP 治療GBS 可以有效清除致病物質，迅速抑制病情惡化，緩解臨床癥狀，療效與PE 相當。在目前血液制品嚴重缺乏的情況下，可保證患者血漿置換治療的及時、足療程。