類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)肺間質(zhì)病變的中醫(yī)藥治療進展*

何奕坤，楊光輝，胥曉芳，鄭玥琪，潘 新，吳輝輝

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200021

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以侵犯外周關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，除了關(guān)節(jié)受累外，RA可累及全身多個器官，肺臟是常受累的器官之一，其中繼發(fā)肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease，ILD)最為常見。由于部分西藥本身存在肺毒性或可加重疾病感染風(fēng)險[1-3]。因此，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)肺間質(zhì)病變(RA/ILD)的治療藥物選擇方面會相對局限。而中醫(yī)學(xué)從整體出發(fā)，在辨證論治理論指導(dǎo)下治療該病具有一定優(yōu)勢，近年，隨著對RA/ILD認識的進一步加深，中醫(yī)藥在RA/ILD治療方面取得了滿意療效，現(xiàn)將研究概況綜述如下：

1 現(xiàn)代醫(yī)家對于RA/I LD的認識及治療

1.1 從“實”論治RA/ILD 朱良春教授[4]認為因風(fēng)濕免疫性疾病引起的ILD，應(yīng)始終從“痰瘀”論治，主要病機為痰濁戀肺，氣機失調(diào)，瘀血阻絡(luò)，肺絡(luò)失和，痰瘀搏結(jié)，肺失清肅，故在治療上朱教授以肅肺祛痰、活血通絡(luò)為主。王勇等[5]將“痰毒”作為RA/ILD的核心，認為作為RA的變證，在肺間質(zhì)纖維化過程中，痰毒侵肺或內(nèi)生，均可阻塞氣機，阻礙氣血，著而為病，積聚日深，發(fā)則咳喘、短氣，因此，痰毒貫穿了ILD發(fā)生、發(fā)展和變化的整個過程，治療當(dāng)消腫散結(jié)之品消痰散結(jié)；有毒之品以毒攻毒。還有學(xué)者[6-7]認為RA/ILD的基本病變是“瘀”，血瘀導(dǎo)致氣血運行不暢，絡(luò)脈痹阻，肺津不布，故治療中應(yīng)注重活血化瘀之法。王守法等[8]認為“熱毒”為RA等結(jié)締組織病繼發(fā)ILD發(fā)病的始動因素，并指出本病之“毒”既可因痰瘀日久而成，也與粉塵污染及各種病毒感染有關(guān)，因而治療時應(yīng)當(dāng)以清熱解毒之法為主，正本澄源，從根本上阻斷后期痰熱和瘀血的形成。

1.2 從“虛”論治RA/ILD 劉健等[9]揭示RA/ILD肺功能降低的發(fā)病基礎(chǔ)是“脾氣虧虛”，從而引起痰濕內(nèi)生、肺失治節(jié)，導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，肺絡(luò)阻滯等一系列病理變化，中醫(yī)治法應(yīng)遵從“從脾論治“原則。馬桂琴[10]認為元氣不足是肺間質(zhì)纖維化的“象”，即本質(zhì)特點，溫扶陽氣是治療的根本大法。張永文等[11]認為本病重傷肺氣，肺氣虛弱，升降失司，而成肺痹。故治療總以益氣補肺升陷為法。

1.3 從“虛實夾雜”論治RA/ILD 陳湘君等[12]認為虛、痰、瘀是RA/ILD發(fā)生的病理關(guān)鍵，本病應(yīng)始終從氣陰兩虛、痰瘀痹阻、肺失宣肅論治。補虛為本，應(yīng)從肺脾腎入手。因此，益肺腎，化痰瘀，通肺絡(luò)是治療原則。有學(xué)者[13-14]認為氣虛血瘀、肺絡(luò)痹阻是RA/ILD的主要病機，本病因邪氣痹阻經(jīng)脈氣血，脈絡(luò)痹阻不通，氣血不足，病邪壅于肌表不解，內(nèi)舍于肺而發(fā)病，強調(diào)益氣活血、通絡(luò)宣痹的治療方法。閻小萍教授[15]治療本病時強調(diào)以扶正為主，注重調(diào)和營衛(wèi)，活血化瘀。張西儉[16]歸納本病病因，指出RA/ILD不外痰阻、血瘀、氣虛、肺脾腎虧損等，屬本虛標實之證；治療時當(dāng)先治其標，后圖其本，采取祛痰除濕，活血化瘀，健脾益氣，補益肝腎等治療方法。謝爽等[17]認為本病是由痹證日久，肺氣損傷，外邪侵襲造成，以風(fēng)寒濕等外邪痹阻日久，肺腎兩虛，痰瘀毒阻于肺絡(luò)為基本病機，在治療上主張以補肺納腎，祛痰化瘀解毒通絡(luò)為總原則，臨床療效較好。

1.4 從“衛(wèi)氣營血”論治RA/ILD 施光其[18]指出RA/ILD的發(fā)生、發(fā)展及病理演變有一定的規(guī)律，運用“衛(wèi)氣營血”辨證治療RA/ILD：衛(wèi)分表證，氣分熱象重，營分擾神，血分動血；治療原則應(yīng)為在衛(wèi)汗之，到氣清氣，入營透熱，入血涼血。張宗學(xué)等[19]將RA等結(jié)締組織病繼發(fā)ILD的不同病變階段與衛(wèi)、氣、營、血相關(guān)聯(lián)。衛(wèi)分時治療多選用宣肺清解之品，氣分時組方用藥多以麻黃合杏仁復(fù)肺之升降氣機，營分時治療以清營瀉熱為原則，血分時治療原則為逐瘀化痰通絡(luò)。

2 中藥研究

2.1 中藥專方 李松偉等[20]治療RA/ILD患者45例，對照組以強的松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用防纖湯(黃芪、白術(shù)、沙參、五味子、麥冬、生地黃、當(dāng)歸、丹參、雞血藤、桑白皮、川貝母、僵蠶、地龍、積雪草、雷公藤)，結(jié)果治療組總有效率為78.26%，高于對照組的54.55%，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，并且治療組在主要炎癥指標、肺功能指標、肺HRCT積分方面較對照組改善明顯(P＜0.01)。歐艷娟[21]在西藥常規(guī)治療本病的基礎(chǔ)上加用“增津化纖湯”(黨參、黃芪、北沙參、生地黃、麥冬、五味子、桂枝、白術(shù)、柴胡、升麻、茯苓、丹參、莪術(shù)、山藥、炙甘草)，共治療RA/ILD患者30例，治療后患者的主要觀察指標積分(包括癥狀、體征及胸部CT表現(xiàn)、血氣分析、ESR、CRP)較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P＜0.05)。陳曉云等[6]治療RA/ILD患者80例，對照組單純西藥治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用丹桃化纖飲(丹參、桃仁、莪術(shù)，地龍、落得打、黃荊子)，治療組有效率達73.33%，優(yōu)于對照組的45.0%(P＜0.01)，并且治療組的動脈氧分壓、一氧化碳彌散量、肺活量及紅細胞沉降率(ESR)改善程度亦優(yōu)于對照組(P＜0.05)。徐俊[22]在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，予益氣活血方(太子參、黃芪、仙鶴草、當(dāng)歸、雞血藤、赤芍、白芍、川芎、續(xù)斷、杜仲、羌活、獨活、絡(luò)石藤、地龍、全蝎、甘草)治療RA/ILD 48例，總有效率達91.7%。

2.2 中藥成藥

2.2.1 臨床研究 楊科朋等[23]在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上予“三藤湯”顆粒劑聯(lián)合百令膠囊治療RA/ILD，對照組用百令膠囊(主要組成為忍冬藤、海風(fēng)藤、雞血藤、陳皮、半夏、土茯苓等12味中藥)。治療組總有效率為73.34%，高于對照組的46.67%，2組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，并且治療組可有效改善關(guān)節(jié)癥狀、降低ESR，改善肺功能以及MRC呼吸困難評分方面作用明顯(P＜0.05)。謝宇杰[24]在不停用甲氨蝶呤(MTX)的基礎(chǔ)上加用“補肺通絡(luò)丸”(黃芪、北沙參、丹參、赤芍、桃仁、紅花、當(dāng)歸、苦參、茯苓、麥冬、百合、枸杞子、桂枝、炒白術(shù)、浙貝母、杏仁、厚樸、橘紅、半夏、水蛭、地龍)治療早期RA/ILD患者64例，結(jié)果提示補肺通絡(luò)丸聯(lián)合MTX能明顯改善早期RA/ILD患者肺功能，縮小肺間質(zhì)病變面積，療效確切，安全性好。汪嚴等[25]研究發(fā)現(xiàn)新風(fēng)膠囊(黃芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤)能有效改善RA患者肺氣體的彌散功能，效果優(yōu)于雷公藤多苷片(P＜0.05)，張永文等[11]證實升陷丸合環(huán)磷酰胺沖擊治療能夠改善RA/ILD患者臨床癥狀、肺功能及HRCT評分等，防止呼吸功能衰竭，提高生存質(zhì)量。

2.2.2 實驗研究 樊任珠等[26]研究顯示“痹痛靈顆粒”(組成：麻黃、桂枝、蜈蚣、制川烏、桃仁等)對膠原誘導(dǎo)RA大鼠肺組織血管新生有一定的治療作用，其作用機理可能與下調(diào)IL-17 mRNA高表達有關(guān)。孫玥等[27]發(fā)現(xiàn)新風(fēng)膠囊在改善佐劑關(guān)節(jié)炎(AA)大鼠關(guān)節(jié)病變的同時，能夠改善肺功能，其機制與調(diào)節(jié)異常激活的Keapl-Nrf2/ARE通路有關(guān)。

2.3 中藥單體 萬磊等[28]研究提示雷公藤多苷片不但能抑制AA大鼠關(guān)節(jié)炎癥癥狀，也能顯著減輕肺組織中的炎癥反應(yīng)，其機制可能是通過上調(diào)血清白細胞介素10(IL-10)、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)及Foxp3的表達，下調(diào)血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、內(nèi)皮素(ET-1)及肺組織ET-1的表達，降低免疫合物的沉積，減少炎癥反應(yīng)對肺組織的損傷，從而改善肺功能。萬磊等[29]對雷公藤甲素單體進行研究，結(jié)果顯示雷公藤甲素可改善AA大鼠關(guān)節(jié)和肺部癥狀，其作用機制可能是通過上調(diào)Delta1、Notch3、Notch4 的表達、下調(diào) Jagged1、Jagged2、Notch1表達，以及降低炎癥反應(yīng)和免疫復(fù)合物沉積相關(guān)。羅文哲等[30]觀察川芎嗪對RA大鼠并發(fā)肺功能損傷的影響，結(jié)果顯示川芎嗪能改善RA大鼠關(guān)節(jié)炎癥和肺功能損傷。

3 小結(jié)

在 RA 中 ILD 的發(fā)生率為 10%～30%[31]，是 RA預(yù)后不良最為常見的原因之一。RA/ILD屬祖國醫(yī)學(xué)“咳嗽”“喘證”“肺痹”“肺痿”等范疇，因本病非單一疾病，屬RA變證，所以在ILD的發(fā)病特點中會摻雜原發(fā)病RA的較多因素，因此病情復(fù)雜。部分醫(yī)家從“實”論治RA/ILD，認為實邪在其中起著關(guān)鍵作用，且基于本病病因病機復(fù)雜，實邪主要以“痰、瘀、毒”邪起著關(guān)鍵作用，而非“風(fēng)、寒、濕”等常邪所能概括，在臨床中以“祛痰、化瘀、解毒”之法為主治療RA/ILD。有些醫(yī)家認為因臟腑虧虛，正氣不足，易受外邪侵襲而導(dǎo)致本病，故臟腑虛損為本病主要致病原因，其中主要累及肺、脾、腎3臟，治療本病時應(yīng)首先補益臟腑。此外，臨床大部分醫(yī)家將以上兩者觀點結(jié)合，從“虛實夾雜”論治本病，根據(jù)疾病緩急、病程以及病期決定治療方法。還有部分醫(yī)家運用“衛(wèi)氣營血”辨證治療RA/ILD。由此可見，本病不外乎虛實之分，發(fā)病過程可與衛(wèi)氣營血相關(guān)，臨床醫(yī)家雖治療側(cè)重點各有不同，但仍從疾病本身出發(fā)，辨證論治，整體把握本病發(fā)病特點，臨床療效較好。

現(xiàn)階段西醫(yī)缺乏針對RA關(guān)節(jié)外病變治療的整體綜合藥物，而中醫(yī)藥治療本病尚處于探索階段，且研究項目較少，但現(xiàn)有的中醫(yī)藥研究取得了一定的成績，無論在中藥湯劑、成藥還是中藥單體方面均已證實治療本病療效較好，顯示出中醫(yī)藥治療方法的多樣性，但目前臨床及實驗研究仍不夠完善，中藥單體的研究也僅局限于動物實驗研究，這就需要臨床醫(yī)者以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，開展多中心、大樣本、隨機、雙盲及對照的嚴謹?shù)目茖W(xué)設(shè)計及藥物研究，對研究結(jié)果進行系統(tǒng)評價，并進行細胞、分子、基因等精準研究，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究相結(jié)合，為中醫(yī)藥治療RA/ILD提供更多有利的證據(jù)。同時，將中醫(yī)藥在RA/ILD的治療重點放在延緩疾病進展，改善肺功能，預(yù)防感染，減少西藥用量及不良反應(yīng)方面，對于改善病情，避免ILD發(fā)生，阻止骨破壞及ILD的進展，提高患者生存質(zhì)量方面中醫(yī)藥都具有較為突出的優(yōu)勢。

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