氟康唑增強(qiáng)華法林抗凝活性1例分析

席駿鉆（如皋市人民醫(yī)院，江蘇南通226500）

華法林是目前廣泛應(yīng)用的口服抗凝藥，但臨床許多藥物可與華法林產(chǎn)生相互作用，影響華法林的抗凝活性[1]。藥品說明書指出，唑類抗真菌藥與華法林聯(lián)用會增強(qiáng)華法林的抗凝作用，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。為降低華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)，通常采用監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的方法，確保華法林處于安全、有效的劑量范圍[2]。本文以臨床藥師參與處置的1例氟康唑致華法林抗凝活性增強(qiáng)的病例為例，探討了臨床藥師在確保患者用藥安全中可發(fā)揮的作用。

1 臨床資料

患者，女，92 歲，身高 158 cm，體重 48 kg。因“間斷干咳3年、加重伴發(fā)熱2 d”于2017年11月16日入院。患者3年前無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，給予抗感染、化痰等處理后效果不明顯。2 d前無明顯誘因出現(xiàn)低熱，伴干咳，血常規(guī)偏高，胸部CT檢查顯示兩肺間質(zhì)性肺炎伴感染，門診以“間質(zhì)性肺炎伴感染”收住入院。入院查體：體溫37.0℃，脈搏75次/分，呼吸頻率20 次/分，血壓 115/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），兩肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢無水腫。患者既往有2型糖尿病病史20余年，現(xiàn)給予門冬胰島素中餐前6 U皮下注射控制血糖，血糖控制可；有高血壓病史6年，血壓最高165/100 mm Hg，未給予藥物治療；有陣發(fā)性心房顫動病史3年，給予華法林3 mg口服、每天1次抗凝治療，定期監(jiān)測凝血功能，INR一直穩(wěn)定于2.0～3.0；患者否認(rèn)手術(shù)史、創(chuàng)傷史、藥物及食物過敏史等，個(gè)人史及家族史無特殊。入院診斷：（1）間質(zhì)性肺炎伴感染；（2）2型糖尿病；（3）高血壓病 2級（極高危組）；（4）陣發(fā)性心房顫動。

患者入院后給予哌拉西林/他唑巴坦經(jīng)驗(yàn)性抗感染、甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎平喘、門冬胰島素控制血糖、華法林（3 mg、每天1次）抗凝等治療。入院當(dāng)天監(jiān)測凝血5項(xiàng)：INR 2.24。入院第3天，患者感染加重，血侵襲性真菌G試驗(yàn)：真菌葡聚糖186.0 pg/mL，提示真菌感染的可能。將哌拉西林/他唑巴坦升級為美羅培南，并加用氟康唑200 mg靜脈滴注、每天1次經(jīng)驗(yàn)性抗真

菌治療。入院第5天，復(fù)查凝血5項(xiàng)：INR 6.97，臨床藥師建議立即停用華法林，給予維生素K110 mg肌內(nèi)注射，并密切觀察患者有無出血征象，醫(yī)生采納了臨床藥師的建議。入院第6天，持續(xù)監(jiān)測凝血5項(xiàng)：INR 7.16，繼續(xù)給予維生素K1肌內(nèi)注射拮抗華法林抗凝作用。入院第7天，INR降至1.15，醫(yī)生與臨床藥師討論后，加用依諾肝素鈉抗凝治療。抗感染治療2周后，患者感染癥狀好轉(zhuǎn)，停用氟康唑。停用氟康唑第5天起恢復(fù)華法林（3 mg、每天1次）口服抗凝治療，2 d后監(jiān)測INR穩(wěn)定于2.0～3.0，并持續(xù)24 h以上，此時(shí)停用依諾肝素鈉，維持華法林抗凝治療。停用氟康唑后，患者凝血功能未再出現(xiàn)異常，華法林使用劑量合理。

2 討 論

2.1 關(guān)聯(lián)性分析 本例患者既往有陣發(fā)性心房顫動，入院前長期口服華法林（3 mg，每天1次）抗凝治療[3]，INR穩(wěn)定在目標(biāo)值2.0～3.0范圍內(nèi)[4]。在患者肝、腎功能正常，華法林劑量未變的情況下，患者于入院第5天突然出現(xiàn)INR異常升高，考慮為藥物相互作用所致[5]。由于氟康唑?yàn)楦嗡幟敢种苿c華法林合用可導(dǎo)致華法林抗凝作用增強(qiáng)[6]。同時(shí)，凝血功能異常發(fā)生在使用氟康唑后第2天，與氟康唑的使用具有合理的時(shí)間關(guān)系[7]。因此，INR異常升高很可能是氟康唑與華法林藥物相互作用所致。

2.2 相互作用機(jī)制 華法林為香豆素類抗凝藥，通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，干擾維生素K依賴性凝血因子的活化，從而達(dá)到抗凝目的。該藥是一種外消旋體混合物，由S型和R型華法林組成，其中約85%的S型華法林通過細(xì)胞色素P450（CYP）2C9代謝，R型華法林主要通過CYP1A2和CYP3A4代謝。S型華法林的抗凝活性較R型華法林高5倍多，因此，CYP2C9活性對華法林抗凝作用的影響更為顯著[8]。多種藥物可通過誘導(dǎo)或抑制CYP2C9活性增強(qiáng)或減弱華法林代謝，從而干擾華法林的抗凝療效，影響華法林的應(yīng)用安全性[9]。氟康唑?yàn)槿蝾惪拐婢帲饔糜诟蜟YP系統(tǒng)，為CYP2C9強(qiáng)抑制劑，通過競爭抑制同源蛋白CYP2C9從而減少華法林代謝，使華法林血藥濃度快速升高，增強(qiáng)其抗凝效果，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與處置對策 應(yīng)用華法林期間，需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測，當(dāng)患者出現(xiàn)INR異常升高時(shí)臨床藥師建議立即停用華法林并給予維生素K1肌內(nèi)注射，檢查患者有無皮膚、黏膜及大便出血等現(xiàn)象。藥師判斷，INR異常升高很可能是氟康唑與華法林藥物相互作用所致。但因治療需要，暫無法停用氟康唑，故在停用華法林期間INR低于目標(biāo)下限后改用依諾肝素鈉抗凝[11]。若能明確感染的具體真菌，在可能的情況下也可選用對CYP系統(tǒng)無抑制作用的抗真菌藥物，如卡泊芬凈。停用氟康唑后，對華法林代謝的抑制逐漸消除。由于氟康唑消除半衰期為27～37 h，腎功能正常者，藥物需經(jīng)過至少5個(gè)半衰期才能消除90%以上。因此，臨床藥師建議停用氟康唑第5天起，恢復(fù)口服華法林（3 mg，每天1次）抗凝治療。服用華法林2 d后，每天監(jiān)測INR，根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量[12]，當(dāng)INR穩(wěn)定于2.0～3.0、持續(xù)24 h后，停用依諾肝素鈉。停用氟康唑后，患者INR一直維持于2.0～3.0，表明華法林使用劑量合理，避免了血栓或出血事件的發(fā)生。此外，臨床藥師還對患者進(jìn)行了華法林的用藥教育，告知患者每天按醫(yī)囑定時(shí)服用華法林，若需將藥物掰開須借助刀片切割，防止出現(xiàn)劑量不準(zhǔn)而影響療效。告知其可增強(qiáng)或減弱華法林抗凝作用的食物及營養(yǎng)品種類，提醒患者用藥期間注意觀察有無出血癥狀，即使INR穩(wěn)定后也應(yīng)至少每個(gè)月復(fù)查1次凝血功能[13]。

綜上所述，華法林安全窗較窄，疾病狀態(tài)、飲食、藥物等多種因素均可改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)，其量效關(guān)系變異大，使出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加。本例患者高齡，合并用藥多，藥物相互作用不可忽視。患者住院期間，臨床藥師實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)了INR的異常升高。臨床藥師發(fā)揮專業(yè)特長，分析了異常的可能原因，并協(xié)助醫(yī)生調(diào)整了藥物治療方案，為患者提供了藥學(xué)服務(wù)，確保了患者的用藥安全。